基于HIV-1逆转录酶结构与新策略的抗艾滋病药物的设计、合成与活性评价

发布时间：2021-10-23 09:22

　　艾滋病（AIDS）主要由人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染T细胞导致机体免疫功能被破坏的恶性传染性疾病。HIV-1生命周期中的关键作用酶逆转录酶（RT）是设计抑制剂的重要靶点。作用于该靶点的核苷类（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）是高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的重要组成部分。其中,因NNRTIs具有高效和抗耐药性的特点,一直是药物研发的热点。但是,长期治疗导致药物抗耐药性效果大大降低,并且长期服药导致的药物毒副作用也不容忽视。此外,HIV潜伏库的存在,致使HAART难以彻底治愈艾滋病。因此,以传统药物设计方法发现新一代高效抗耐药性抑制剂仍十分必要,同时,新技术新策略的引入拓宽药物发现的方法更势在必行。近年来结构生物学的快速发展,大量的小分子/靶蛋白复合物的晶体结构被解析。小分子药物作用模式的阐明为基于靶标结构的药物设计提供了理论基础,同时,人类基因组学的进步和新技术新策略的涌现,也为艾滋病的治愈提供了可能。综上,本论文根据HIV-1 RT的靶标结构特征和适配性,在其左翼疏水性区域开展了结构多样性修饰;另外,受目前新策略的启发,初步开展了基于新策略的抗HIV... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：297 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１－１．?ＷＨＯ艾滋病感染者统计数据??１３??

ｄ?Ｓ博士学位论文??一、ＨＩＶ－１病毒结构??ＨＩＶ是由ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２两个亚型组成［３１。其中，ＨＩＶ－１具有感染力强和致??死率高的特点，是全球范围内流行的主要亚型，因此也是科研工作者主要研究的??亚型【４］。ＨＩＶ病毒颗粒成熟后具有类似２０面体的球形形态，其直径介于??１００－１２０ｎｍ?（图１－２）。宿主细胞的提供的类脂质包膜和跨膜糖蛋白ｇｐ４１以及表??面糖蛋白ｇｐｌ２０构成病毒外壳的纸质双层膜。外壳内侧包含蛋白Ｐ１７形成的球形??基质（ｍａｔｒｉｘ）与蛋白ｐ２４所形成的半锥形衣壳（ｃａｐｓｉｄ）。病毒衣壳内含有病??毒?ＲＮＡ?和复制所需的蛋白酶（ｐｒｏｔｅａｓｅ，?ＰＲ）、逆转录酶（ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，?ＲＴ）、??整合酶（ｉｎｔｅｇｒａｓｅ，ＩＮ）、Ｖｐｕ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ?和?Ｎｅｆ，以及一些细胞因子［５，６］。??Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ—ｅｘ?＾??Ｐｅｐｔｉｄｅｓ??Ｐｅｐｔｉｄｅｓ?ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ??ｂｅｔｗｅｅｎ?ＣＡ?ａｎｄ?ＮＣ??图１－２．?ＨＩＶ－丨病毒生物结构模型［７】??二、ＨＩＶ－１复制周期??ＨＩＶ－１的复制周期从病毒附着于细胞表面幵始（图１－３），包括吸附与融合??（Ｂｉｎｄｉｎｇ?ａｎｄ?Ｆｕｓｉｏｎ）、逆转录（Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）、整合（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ），??其中一小部分病毒不再进行复制，保持静息状态，组成了?ＨＩＶ潜伏库。另外大??部分经过转录与翻译、组装、出芽与成熟释放到细胞外［６］。??１４??

ｄ?ｉｆ?／，?Ｉ博士学位论文??Ｐｌａｓｍａ?—?４－＾??＾Ｓ＾４ａｎｔ—?＾?⑶麵?＼?ｆ?＾??＾?ａｎｔａｇ〇ｎｌｓｌＳ?ｐ＾ｅｎｏｍｉｃ?ｆｆｊｆｆ?Ｐｒｏｔｅｉｎ＊?＼?？??３．?Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｊｐ＼－?＂?＇?＾?ＲＮＡ?、??Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?Ｖ＊Ａ??＝广?４’：签产＇??ｒｖｆｎｎｌ＾＾?Ｐｒｏｖｉｒａｌ?ＤＮＡ??ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?＾?ｎｕｃｌｅｕｓ??图１－３．?ＨＩＶ－１的复制周期［７】??吸附与融合过程：ＨＩＶ－１与宿主细胞的吸附起始于ｇｐｌ２０与ＣＤ４受体细胞??外域的特异性识别，ｇｐｌ２０经蛋白质变构之后与协同受体ＣＣＲ５或者ＣＸＣＲ４发??生结合，进而诱导ｇｐ４１蛋白发生变构促使病毒融合于细胞膜，病毒颗粒释放进??入宿主细胞。??逆转录过程：病毒颗粒侵入宿主细胞后释放出其遗传物质ＲＮＡ作为逆转录??模板，在自身携带的逆转录酶催化下合成与其互补链ｃＤＮＡ，合成的杂合双链被??核糖核酸酶Ｈ水解掉ＲＮＡ链，再以剩余的单链ＤＮＡ作为模板合成双链ＤＮＡ。??整合过程：合成的病毒双链ＤＮＡ通过一系列过程（如ｔ加工，转运，链转??移和ＤＮＡ链末端修复）被转运到细胞核并整合到宿主染色体中。在此过程中，??宿主染色体成为病毒遗传物质的潜伏库。研究表明，ＨＩＶ藏匿于此的“潜伏病毒??库”是导致其难以被彻底根除的原因所在。针对该问题，有科学家提出“激活－消??灭（ｓｈｏｃｋ?ａｎｄ?ｋｉｌｌ）?”策略，通过使用ＨＩＶ－１潜伏感染激活剂（ｌａｔｅｎｃｙ?ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ??ａｇｅｎｔｓ），例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔ

【参考文献】：
期刊论文
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本文编号：3452929