抗肝癌候选化合物BZG与索拉非尼联用药效学评估及在体内外的代谢谱和作用靶点亲和力拟合分析
发布时间：2021-11-03 14:01
肝细胞肝癌是最为常见的肝脏原发肿瘤,每年约有74.55万人因肝癌死亡,具有发现迟,恶性程度高等特点,且肝癌目前是世界上癌症致死率最高的肿瘤之一。索拉非尼是目前临床用于肝癌治疗的唯一一线靶向分子药物,研究表明其能增加晚期肝癌患者的总体生存率,但存在价格昂贵、毒副作用发生频繁、个别患者发生耐药等情况。因此,研究具有自主知识产权的新型肝癌治疗药物迫在眉睫。BZG是一种化学结构与索拉非尼相似的多靶点酶抑制剂,我们前期药代/药动学研究表明,BZG可以快速而广泛地分布到动物脏器和组织,且BZG可以有效抑制多种肝癌细胞的生长。因此考虑到索拉非尼的毒副作用与耐药情况,本文拟探讨BZG、BZG与索拉非尼联合用药的体内外抗肝癌作用以及BZG抗肝癌的作用机制,为BZG以及BZG联合用药开发提供依据。关于BZG在体内的主要存在形式、代谢情况以及参与介导的代谢酶等目前尚未阐明,因此本文拟同时应用体内外代谢模型研究BZG在体内的代谢过程,分析其代谢产物的生物活性。方法:1.通过CCK-8法和细胞克隆形成实验观察BZG及BZG与索拉非尼联合用药对肝癌细胞Hep3B、SMMC-7721、Hep G2、Huh-7存活率...
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
1 BZG结构式22
根据表1.4.1.4,表1.4.1.5及表1.4.1.6与图1.4.1.1(B)结果,后续实验分别选用索拉非尼8μM及BZG 32μM与索拉非尼8μM联合应用作为实验组。从图1.4.1.1(B)中我们发现,随着索拉非尼浓度升高,4种癌细胞存活率逐渐下降,甚至为零。换言之,随着治疗效果提升,高浓度索拉非尼毒性也逐渐增大。1.4.2 细胞克隆形成实验结果
在细胞克隆形成实验中,随着BZG浓度升高,肝癌细胞Hep3B细胞克隆形成明显减少,但单药索拉非尼的效果仍然明显优于BZG,而两药联合使用与BZG单药或索拉非尼单药应用相比较也未见明显优势。而在肝癌细胞SMMC-7721细胞中,随着BZG浓度升高,未见明显细胞克隆形成抑制现象,单药索拉菲尼及联用亦均未表现出明显优势。但是我们发现对于Huh-7细胞而言,随着浓度增加,BZG可以明显抑制Huh-7细胞细胞克隆形成,另外BZG与索拉非尼联用后效果较BZG单药使用效果要好。对Hep G2细胞来说,BZG和索拉菲尼联用后药效明显优于两种药物单独使用,且BZG抑制细胞克隆形成的效果也明显优于索拉非尼(如图1.4.2所示)。因此BZG具有抗肝癌细胞生长的作用,且抗癌效果呈浓度依赖,而对于不同种类的肝癌细胞而言,BZG可能比索拉菲尼更具有治疗优势,且联用后效果可能更好。1.4.3 Hoechst33342 染色法检测细胞凋亡结果
【参考文献】：
期刊论文
[1]肝癌肿瘤标记物在超声筛查监测早期肝细胞癌中的作用不可或缺[J]. 钱相君,曲春枫,鲁凤民. 肝脏. 2019(08)
[2]AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU联合检测在乙肝病毒相关肝癌早期诊断的价值[J]. 席红利,黄文瑾,唐明珠,尚彦彦. 热带医学杂志. 2019(08)
[3]乙型肝炎病毒感染相关肝癌患者术前异常凝血酶原和甲胎蛋白水平对其预后影响的研究[J]. 姚明解,陈华楠,钱相君,许强,陈香梅,吕全军,张玲,鲁凤民. 中国实用内科杂志. 2019(07)
[4]2018年中国药物代谢研究进展[J]. 余露山,毕惠嫦,吴宝剑,葛广波,郑江,乔海灵,曾苏. 药学学报. 2019(06)
[5]原发性肝癌免疫治疗的现状及未来[J]. 刘淦,孙杰,张婷,卢姗姗,向姣,曾珍,陆荫英,白文林. 传染病信息. 2019(01)
[6]原发性肝癌治疗进展[J]. 万赤丹,王国斌. 腹部外科. 2019(01)
[7]肝细胞肝癌的靶向及免疫治疗研究现状与进展[J]. 陈旸,曾川,张献全. 医学信息. 2019(03)
[8]中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南[J]. 安天志,高嵩,靳勇,刘嵘,潘杰,张齐. 介入放射学杂志. 2018(12)
[9]甲胎蛋白异质体L3对早期原发性肝癌的诊断价值[J]. 李贲,赵莹莹,段英,杨松,欧蔚妮,王笑梅,刘聪,邢卉春. 中国肝脏病杂志(电子版). 2018(04)
[10]多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识[J]. 高春芳,房萌,季君. 诊断学理论与实践. 2018(01)
博士论文
[1]基于质谱技术的定志小丸治疗阿尔兹海默症的体内外化学物质组研究[D]. 冯桂芳.中国科学技术大学 2019
[2]南蛇藤提取物抑制肝癌血管生成及增强树突状细胞功能的研究[D]. 钱亚云.扬州大学 2011
硕士论文
[1]肝癌干细胞耐药索拉非尼相关信号途径的探索[D]. 晏紫.第二军医大学 2013
本文编号：3473817
【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：132 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
1 BZG结构式22
根据表1.4.1.4,表1.4.1.5及表1.4.1.6与图1.4.1.1(B)结果,后续实验分别选用索拉非尼8μM及BZG 32μM与索拉非尼8μM联合应用作为实验组。从图1.4.1.1(B)中我们发现,随着索拉非尼浓度升高,4种癌细胞存活率逐渐下降,甚至为零。换言之,随着治疗效果提升,高浓度索拉非尼毒性也逐渐增大。1.4.2 细胞克隆形成实验结果
在细胞克隆形成实验中,随着BZG浓度升高,肝癌细胞Hep3B细胞克隆形成明显减少,但单药索拉非尼的效果仍然明显优于BZG,而两药联合使用与BZG单药或索拉非尼单药应用相比较也未见明显优势。而在肝癌细胞SMMC-7721细胞中,随着BZG浓度升高,未见明显细胞克隆形成抑制现象,单药索拉菲尼及联用亦均未表现出明显优势。但是我们发现对于Huh-7细胞而言,随着浓度增加,BZG可以明显抑制Huh-7细胞细胞克隆形成,另外BZG与索拉非尼联用后效果较BZG单药使用效果要好。对Hep G2细胞来说,BZG和索拉菲尼联用后药效明显优于两种药物单独使用,且BZG抑制细胞克隆形成的效果也明显优于索拉非尼(如图1.4.2所示)。因此BZG具有抗肝癌细胞生长的作用,且抗癌效果呈浓度依赖,而对于不同种类的肝癌细胞而言,BZG可能比索拉菲尼更具有治疗优势,且联用后效果可能更好。1.4.3 Hoechst33342 染色法检测细胞凋亡结果
【参考文献】：
期刊论文
[1]肝癌肿瘤标记物在超声筛查监测早期肝细胞癌中的作用不可或缺[J]. 钱相君,曲春枫,鲁凤民. 肝脏. 2019(08)
[2]AFP、PIVKA-Ⅱ、AFU联合检测在乙肝病毒相关肝癌早期诊断的价值[J]. 席红利,黄文瑾,唐明珠,尚彦彦. 热带医学杂志. 2019(08)
[3]乙型肝炎病毒感染相关肝癌患者术前异常凝血酶原和甲胎蛋白水平对其预后影响的研究[J]. 姚明解,陈华楠,钱相君,许强,陈香梅,吕全军,张玲,鲁凤民. 中国实用内科杂志. 2019(07)
[4]2018年中国药物代谢研究进展[J]. 余露山,毕惠嫦,吴宝剑,葛广波,郑江,乔海灵,曾苏. 药学学报. 2019(06)
[5]原发性肝癌免疫治疗的现状及未来[J]. 刘淦,孙杰,张婷,卢姗姗,向姣,曾珍,陆荫英,白文林. 传染病信息. 2019(01)
[6]原发性肝癌治疗进展[J]. 万赤丹,王国斌. 腹部外科. 2019(01)
[7]肝细胞肝癌的靶向及免疫治疗研究现状与进展[J]. 陈旸,曾川,张献全. 医学信息. 2019(03)
[8]中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗（TACE）临床实践指南[J]. 安天志,高嵩,靳勇,刘嵘,潘杰,张齐. 介入放射学杂志. 2018(12)
[9]甲胎蛋白异质体L3对早期原发性肝癌的诊断价值[J]. 李贲,赵莹莹,段英,杨松,欧蔚妮,王笑梅,刘聪,邢卉春. 中国肝脏病杂志(电子版). 2018(04)
[10]多学科甲胎蛋白异质体临床应用专家共识[J]. 高春芳,房萌,季君. 诊断学理论与实践. 2018(01)
博士论文
[1]基于质谱技术的定志小丸治疗阿尔兹海默症的体内外化学物质组研究[D]. 冯桂芳.中国科学技术大学 2019
[2]南蛇藤提取物抑制肝癌血管生成及增强树突状细胞功能的研究[D]. 钱亚云.扬州大学 2011
硕士论文
[1]肝癌干细胞耐药索拉非尼相关信号途径的探索[D]. 晏紫.第二军医大学 2013
本文编号：3473817
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