MDSC通过多胺促进Th17分化及系统性红斑狼疮进展的机制研究
发布时间：2021-11-09 08:04
研究背景:髓系抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSC）是一群在肿瘤、炎症、感染和自身免疫病中发挥免疫抑制功能,具有异质性的未成熟髓系细胞。近年来,由于MDSC和辅助性T细胞17（T helper cell 17,Th17）常共存于某一相同的病理条件而被广泛研究。我们前期在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）患者及人源化小鼠模型的体内外实验中均证明MDSC可以通过产生精氨酸酶-1（arginise-1,Arg-1）分解精氨酸（arginine,Arg）促进Th17分化,加重疾病进展。但Arg分解后的哪一步代谢产物促进了Th17分化尚不明确。研究目的:本研究以人和鼠的Th17为研究靶点,探讨MDSC的下游代谢产物与Th17分化的关系,并通过体外诱导、临床SLE患者样本及人源化SLE小鼠实验证明MDSC促Th17分化及其与SLE疾病进展关系的免疫代谢途径及分子机制。研究方法:1.使用前列腺癌细胞系RM-1皮下接种无特定病原体（Specific Pathogen Free,SPF）级C57BL/6雄性小...
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：140 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肿瘤及相关炎症与骨髓免疫抑制之间的联系[43]
吉林大学博士学位论文6趋化因子是一种分子量为7-12kDa的趋化细胞因子，控制免疫细胞的迁移。在人类和小鼠中存在着50多种趋化因子配体，根据其前两个半胱氨酸残基的位置，可分为四个亚家族：CXC、CC、C和CX3C。迄今为止，已报道的趋化因子受体超过20种。趋化因子与其特定受体的结合介导细胞迁移和粘附[53;54;55]。其中CCL2/CCL12-CCR2、CCL3/4/5-CCR5、CCL15-CCR1、CX3CL1/CCL26CX3CR1、CXCL5/2/1-CXCR2、CXCL8-CXCR1/2、CCL21-CCR7，CXCL13CXCR5轴对MDSC向肿瘤的募集有重要意义(如图2)。图2趋化因子及其受体促使MDSC在肿瘤中积聚的示意图[55]2.2MDSC与自身免疫疾病近年来，自身免疫性疾病的发病率正在稳步上升[56;57]。由于MDSC可激活调节性T细胞(regulatoryTcells，Tregs)，使自身反应性T细胞增多[5]，从而加重自身免疫疾病的进展[58]。目前已有多个试验将MDSC治疗加入到自身免疫性疾病治疗中，如重症肌无力、关节炎、炎症性肠病等[58;59;60;61;62]。2.2.1MDSC与系统性红斑狼疮
第2章文献综述17图5Arg-1和IDO1在肿瘤及自身免疫病中的作用[194]综上所述，MDSC通过产生Arg-1、iNOS和eNOS分解Arg是其主要代谢途径[195](图6)。在肿瘤中，Arg-1和IDO1都过度表达，从而使宿主的抗肿瘤免疫功能减弱。而减少精氨酸则可抑制肿瘤细胞增殖，因此Arg-1抑制剂可作为一种有效的治疗方法。在自身免疫性疾病中，Arg-1和IDO1也似乎更具致病性而非保护性[29;158]，可能是由于其分解Arg和Trp后的下游产物更加重了疾病进展。因此，进一步研究MDSC的能量代谢，尤其是氨基酸代谢，我们可望通过调节MDSC的能量代谢通路，寻求治疗肿瘤或自身免疫疾病的新方法[142]。
本文编号：3484945
【文章来源】：吉林大学吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：140 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
肿瘤及相关炎症与骨髓免疫抑制之间的联系[43]
吉林大学博士学位论文6趋化因子是一种分子量为7-12kDa的趋化细胞因子，控制免疫细胞的迁移。在人类和小鼠中存在着50多种趋化因子配体，根据其前两个半胱氨酸残基的位置，可分为四个亚家族：CXC、CC、C和CX3C。迄今为止，已报道的趋化因子受体超过20种。趋化因子与其特定受体的结合介导细胞迁移和粘附[53;54;55]。其中CCL2/CCL12-CCR2、CCL3/4/5-CCR5、CCL15-CCR1、CX3CL1/CCL26CX3CR1、CXCL5/2/1-CXCR2、CXCL8-CXCR1/2、CCL21-CCR7，CXCL13CXCR5轴对MDSC向肿瘤的募集有重要意义(如图2)。图2趋化因子及其受体促使MDSC在肿瘤中积聚的示意图[55]2.2MDSC与自身免疫疾病近年来，自身免疫性疾病的发病率正在稳步上升[56;57]。由于MDSC可激活调节性T细胞(regulatoryTcells，Tregs)，使自身反应性T细胞增多[5]，从而加重自身免疫疾病的进展[58]。目前已有多个试验将MDSC治疗加入到自身免疫性疾病治疗中，如重症肌无力、关节炎、炎症性肠病等[58;59;60;61;62]。2.2.1MDSC与系统性红斑狼疮
第2章文献综述17图5Arg-1和IDO1在肿瘤及自身免疫病中的作用[194]综上所述，MDSC通过产生Arg-1、iNOS和eNOS分解Arg是其主要代谢途径[195](图6)。在肿瘤中，Arg-1和IDO1都过度表达，从而使宿主的抗肿瘤免疫功能减弱。而减少精氨酸则可抑制肿瘤细胞增殖，因此Arg-1抑制剂可作为一种有效的治疗方法。在自身免疫性疾病中，Arg-1和IDO1也似乎更具致病性而非保护性[29;158]，可能是由于其分解Arg和Trp后的下游产物更加重了疾病进展。因此，进一步研究MDSC的能量代谢，尤其是氨基酸代谢，我们可望通过调节MDSC的能量代谢通路，寻求治疗肿瘤或自身免疫疾病的新方法[142]。
本文编号：3484945
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