两种新型 99m Tc标记硝基咪唑类显像剂的制备及体内外乏氧靶向性研究
发布时间：2021-11-13 06:09
背景与目的:乏氧是恶性肿瘤普遍存在的一个病理生理特征,乏氧可以促进肿瘤侵袭和转移,以及对放化疗等多种治疗更加耐受。肿瘤内乏氧情况的检测一直是重要的研究热点。在核医学领域,尽管开发出的用于乏氧显像的放射性药物有很多,但目前用于临床的只有18F-MISO、123I-IAZA、99mTc-HL91等少数几种,而且受化学结构和生物学特性等影响,它们作为乏氧显像剂也并非十分理想。更新的、药代动力学更优秀的、肿瘤/本底比值更高的放射性药物尚需进一步开发。近年来探测器等硬件和重建算法的改进使核素单光子显像可定量分析的时代也已到来,在不久的将来,利用SPECT/CT一体机完全可能获得分辨率高、组织结构清晰的肿瘤图像,并可能指导放疗勾划乏氧生物靶区。锝(99mTc)具有众多优点,99mTc标记的乏氧放射性药物可与PET正电子药物优势互补。本课题设计合成一种新型5-硝基咪唑-天冬氨酸酰胺衍生物,研究化合物的结构修饰和99mTc标记方法,进行元素分析验证及物理化性质质控的检测,...
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
乏氧条件下生物还原机制组织内，并通过细胞膜进入细胞内，硝基咪唑进入细胞后，在细胞内硝基还原酶
引言4图2生物还原电子传递与SERP——电子传递（红色箭头）是通过葡萄糖的代谢消耗而产生的，沿细胞色素链下降，最终使氧气还原为水。4/5-硝基咪唑，2-硝基咪唑和硝基酚的化学结构按其1E7和相对毒性的顺序排列（黑色箭头）模拟了这一过程。丙基羟亚胺衍生物（N2IPA、N4IPA）、亚氨基二乙酸（IDA）配体等等，这些显像剂在细胞实验以及动物肿瘤模型实验中均显示出不同程度的特异性吸收，但是它们在动物器官上的非特异性结合如肝脏等也很高，血浆清除仍很慢，降低了肿瘤检测的灵敏度和准确度，与理想的乏氧显像剂有不小的差距。另一方面，99mTc标硝基咪唑类乏氧显像剂常见的标记方法主要采用间接法，即事先将一个能与99mTc牢固结合的螯合剂(称为双功能连接剂，简称BFCA)分子连接至硝基咪唑上，但由于功能基团硝基咪唑的分子量比较小，BFCA的引入有可能改变硝基咪唑的体内分布与生物活性，进而影响乏氧显像的效果和结果的准确性。因此在功能连接基团及标记方法方面也有待于进一步探索[2,5]。乏氧靶向功能基团和BFCA的结构设计、改造与修饰是开发更为理想乏氧放射性药物的重要研究内容。文献报道[7-9]：电中性放射药物在器官和肿瘤上的非特异性吸收与它的脂溶性和分子的极性直接相关，而药物在体内的非特异性吸收是影响肿瘤显像灵敏度及治疗效果的重要因素之一。因此，我们可以通过修饰化合物的结构来改变药物的脂溶性和极性。之前的乏氧显像剂靶向功能基团的设计主要是基于2-硝基咪唑类，其高脂溶性导致其在体内清除缓慢、血液本底高。与之相比，4(5)-硝基咪唑类化合物，尽管SERP更低(-564mV,-479mV)，即在乏氧细胞内发生还原反应更慢，但经过适当的修饰如C-2位修饰甲基(如甲硝唑)、引入合适的连接基团、硝基咪唑环(还原中心)的数量以及齿合?
第1章两种配体的合成、鉴定、99mTc标记及质控81.2.3实验方法1.2.3.1标记前体化合物合成及质控标记前体（委托中科院上海药物所合成），其合成方法及鉴定方法如下。采用高效液相色谱法进行含量测定，条件：色谱柱HypersilC18柱（4.6×250mm，5μm）；流动相甲醇-水（60：40）；流速0.8mL/min；柱温为室温；检测波长254nm。（1）目标配体I（2-甲基-5-硝基-硝基咪唑天冬酰胺）的合成（图1-1）图1-1：目标配体I合成路线合成具体步骤如下：图1-2：中间体I-1合成路线将甲硝唑（2.0g,11.7mmol），邻苯二甲酰亚胺（2.6g,17.7mmol），三苯基膦（4.7g,18.0mmol）投入三口圆底烧瓶中，氮气置换，加入新蒸金属钠干燥的四氢呋喃THF（20mL）。冰水浴冷却下，向上述混浊液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯DIAD（7.1mL,35.9mmol）的新蒸THF溶液。滴加过程中，体系逐渐变澄
本文编号：3492478
【文章来源】：南昌大学江西省 211工程院校
【文章页数】：121 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
乏氧条件下生物还原机制组织内，并通过细胞膜进入细胞内，硝基咪唑进入细胞后，在细胞内硝基还原酶
引言4图2生物还原电子传递与SERP——电子传递（红色箭头）是通过葡萄糖的代谢消耗而产生的，沿细胞色素链下降，最终使氧气还原为水。4/5-硝基咪唑，2-硝基咪唑和硝基酚的化学结构按其1E7和相对毒性的顺序排列（黑色箭头）模拟了这一过程。丙基羟亚胺衍生物（N2IPA、N4IPA）、亚氨基二乙酸（IDA）配体等等，这些显像剂在细胞实验以及动物肿瘤模型实验中均显示出不同程度的特异性吸收，但是它们在动物器官上的非特异性结合如肝脏等也很高，血浆清除仍很慢，降低了肿瘤检测的灵敏度和准确度，与理想的乏氧显像剂有不小的差距。另一方面，99mTc标硝基咪唑类乏氧显像剂常见的标记方法主要采用间接法，即事先将一个能与99mTc牢固结合的螯合剂(称为双功能连接剂，简称BFCA)分子连接至硝基咪唑上，但由于功能基团硝基咪唑的分子量比较小，BFCA的引入有可能改变硝基咪唑的体内分布与生物活性，进而影响乏氧显像的效果和结果的准确性。因此在功能连接基团及标记方法方面也有待于进一步探索[2,5]。乏氧靶向功能基团和BFCA的结构设计、改造与修饰是开发更为理想乏氧放射性药物的重要研究内容。文献报道[7-9]：电中性放射药物在器官和肿瘤上的非特异性吸收与它的脂溶性和分子的极性直接相关，而药物在体内的非特异性吸收是影响肿瘤显像灵敏度及治疗效果的重要因素之一。因此，我们可以通过修饰化合物的结构来改变药物的脂溶性和极性。之前的乏氧显像剂靶向功能基团的设计主要是基于2-硝基咪唑类，其高脂溶性导致其在体内清除缓慢、血液本底高。与之相比，4(5)-硝基咪唑类化合物，尽管SERP更低(-564mV,-479mV)，即在乏氧细胞内发生还原反应更慢，但经过适当的修饰如C-2位修饰甲基(如甲硝唑)、引入合适的连接基团、硝基咪唑环(还原中心)的数量以及齿合?
第1章两种配体的合成、鉴定、99mTc标记及质控81.2.3实验方法1.2.3.1标记前体化合物合成及质控标记前体（委托中科院上海药物所合成），其合成方法及鉴定方法如下。采用高效液相色谱法进行含量测定，条件：色谱柱HypersilC18柱（4.6×250mm，5μm）；流动相甲醇-水（60：40）；流速0.8mL/min；柱温为室温；检测波长254nm。（1）目标配体I（2-甲基-5-硝基-硝基咪唑天冬酰胺）的合成（图1-1）图1-1：目标配体I合成路线合成具体步骤如下：图1-2：中间体I-1合成路线将甲硝唑（2.0g,11.7mmol），邻苯二甲酰亚胺（2.6g,17.7mmol），三苯基膦（4.7g,18.0mmol）投入三口圆底烧瓶中，氮气置换，加入新蒸金属钠干燥的四氢呋喃THF（20mL）。冰水浴冷却下，向上述混浊液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯DIAD（7.1mL,35.9mmol）的新蒸THF溶液。滴加过程中，体系逐渐变澄
本文编号：3492478
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