全新的多功能纳米载体与共载前体药物联合治疗消化道肿瘤的研究

发布时间：2021-11-28 01:52

　　目的多种药物联合治疗可以克服药物耐药性并提高安全性和疗效,是一种很有前景的癌症治疗策略。联合用药的理化性质和药动学性质的差异可能导致药物的摄取和生物分布不理想。纳米共载是一种可以有效规避这些限制理想的策略,从而提高化疗药物的治疗效果。消化道肿瘤中结直肠癌和胰腺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,化学疗法是唯一被证明对进展期结肠癌和胰腺癌有效的全身治疗。本研究旨在利用新的多功能纳米载体联合不同化疗药物对消化道肿瘤的治疗进行相关探究。方法（1）通过在5-脱氧氟尿苷（5-DFUR）和聚合物主链之间引入二硫键来设计和合成基于5-DFUR的前药聚合物同瑞格非尼组成联合化疗的纳米载体系统。5-脱氧氟尿苷和瑞格非尼对胰腺癌和结肠癌中抑制癌细胞增殖的显著协同作用,利用纳米载体促进这两种药剂的共包封。（2）我们开发了一种基于PPMP前药的聚合物POEG-b-PPPMP缓释系统,允许在延长的时间段内释放活性PPMP。更重要的是,POEG-b-PPPMP可以自组装形成胶束,与其他抗癌药物实现共载。评估了基于POEG-b-PPPMP的纳米载体的尺寸,结构和载药效率。研究无药物POEG-b-PPPMP和负载阿霉素的... 

【文章来源】：中国人民解放军医学院北京市

【文章页数】：101 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

装载瑞格非尼POEG-co-PVDFUR载体治疗胰腺癌示意图

?０??图２－２?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束的核磁图像??通过核磁图像图２－２确认ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ的聚合物结构。３．４０ｐｐｍ?（ａ）和??３．６７ｐｐｍ?（ｂ，?ｃ）处的峰来自于聚合物的亲水性ＰＯＥＧ嵌段。１．４４ｐｐｍ处的峰则来自??于?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ?的?Ｂｏｃ?基团。ＧＰＣ?进一步分析证实了?ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ?聚合??物的成功合成。在下一步骤中，将合成后的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ聚合物的Ｂｏｃ－基团在??ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液中脱保护。脱保护后，得到含胺聚合物ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ，并通过核??磁图像表征测试。来自于Ｂｏｃ组的１．４４ｐｐｍ处的峰消失，表明Ｂｏｃ－基团成功脱保护。??合成４－硝基苯基活化的瑞格非尼－Ｎ０２，与ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ聚合物缀合，得??到装载瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束聚合物（图２－３）。通过核磁图像表征这些??聚合物的结构。９．８７ｐｐｍ，?８．２２ｐｐｍ，７．３９－７．１６ｐｐｍ和６．０６ｐｐｍ处峰值的出现，证实了??聚合物的成功缀合。??１８??

通过透析方法制备ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ前药胶束。在生理盐水，ＢＳＡ蛋白胶体溶??液和ＤＭＥＭ培养基中，ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ前药胶束均表现出较强的稳定性，其０？４８??小时的稳定性实验测量如图２－４Ａ所示。在具有不同ＧＳＨ浓度（０，?ＩＯ＾ｉＭ，?１０ｍＭ）的??ＰＢＳ溶液中研究体外５－脱氧氟尿苷和瑞格非尼释放曲线。在不存在和存在１０ｍＭ?ＧＳＨ??的情况下，４８小时内从ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束中观察到很少的５－脱氧氟尿苷释放。??ＰＯＥＧ－ｂ－ＰＳＳＤＦＵＲ胶束，在１?Ｏ＾ｉＭＧＳＨ下释放少量５－脱氧氟尿苷，进一步表明??ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束在细胞外区室的轻度氧化还原环境中具有优异的稳定性，这??与图中所示的结果一致。在ｌＯｍＭＧＳＨ存在下，ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束中５－脱氧氟??尿苷的释放加速，约４０％的５－脱氧氟尿苷在４８小时内释放。??测量装载瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ和ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束的瑞格非尼??释放。在ｐＨ７．４下显示瑞格非尼的爆发释放，１２小时几乎释放１００％的瑞格非尼。相??比之下，装载瑞格非尼的ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ和ＰＯＥＧ－ｃｏ－ＰＶＤＦＵＲ胶束在无ＧＳＨ的??情况下显示出瑞格非尼的缓慢释放


本文编号：3523457