IRS-1的表达调控及其对神经元胰岛素抵抗的影响
发布时间：2021-12-19 13:24
研究背景大量的流行病学及基础研究表明阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）之间存在着紧密的联系。T2DM为AD的危险因素,而且80%的AD患者糖耐量受损或同时患有糖尿病。目前AD与T2DM相互影响的具体机制尚不明确,但已知二者有一个共同的病理改变——大脑胰岛素抵抗,此病理变化参与了 AD以及T2DM中的认知功能障碍。临床试验研究表明鼻饲胰岛素等改善大脑胰岛素抵抗的治疗方法可以减轻AD患者及T2DM相关的认知功能障碍。因此,胰岛素抵抗是AD和T2DM相关的认知功能障碍的潜在治疗靶点。胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）是胰岛素信号传递中的枢纽分子,在胰岛素抵抗中起到关键作用,其异常磷酸化可作为大脑胰岛素抵抗的分子标记。胰岛素与其受体结合后,将磷酸化IRS-1的酪氨酸位点,激活下游信号通路,从而发挥神经保护、调节突触可塑性等作用。而当IRS-1特定的抑制性丝氨酸发生磷酸化时,下游通路传递受阻,则会导致胰岛素抵抗。尸检结果发现AD患者大脑中的IR...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：193 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１?ＩＲＳ是胰岛素信号通路中的关键蛋白２７??ＩＲＳ家族的蛋白中，ＩＲＳ－１与丨ＲＳ－２分布最为广泛，且介导了绝大多数胰岛??
ｃｒｅｔ说??Ｐｈｏ．＇ｐｌｉｏｎ?ｌ．ｉｔｉｏｎ?ｂｖ?＜Ｒ?４ＲＴａｕ?＿?Ｖ?，?．?．?ＭｅｄｉａｔｅｄＣｌｅａｖａｓｅ??＼ｉＳＫ－ｉｐ?＿?ＡＣｔ，＇＂＇?Ｐｒｏｔｅ＾ｅＡｃｔｍｔｙ?０ｆＡＰＰ?￣??＼?／?＾?＼?／??ｆ＞?Ｔ．ｍｉ?Ａ＾ａｉ?ｅａ．ｉｔｉｏｎ?ｆ?１－Ｘ｜＊ｉｅ?ｍ〇ｕ?ｏｌ?＜ｆ＊?ＡＰ４０／４２?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?乂??Ｐｌｉｏｓｊ＞ｌｉ〇ｉｙｔａｔｅｖｌＴｎｕ?—??：?＂?＂?－?■—???暑?ｕ删??图３?ＤＹＲＫ１Ａ与认知功能障碍６６??１．３．４?ＤＹＲＫ１Ａ与胰岛素信号通路??近年来，ＤＹＲＫ１Ａ与胰岛素信号通路之间的联系也逐渐被发现６７’６８。??ＤＹＲＫ１Ａ抑制剂会刺激小鼠胰岛ｐ细胞增殖，强化胰岛素信号通路并改善小鼠??的血糖控制ｍ＾＾ＤＹＲＫＩ?Ａ的抑制剂Ｈａｒｍｉｎｅ被视为糖尿病的潜在治疗药物７３，７４。??由于胰岛细胞与神经细胞在基因表达和发育的过程中有许多相似之处７５’７６，我们??猜测ＤＹＲＫ１Ａ是否也会对神经细胞中的胰岛素通路有调控作用？?ＤＹＲＫ１Ａ作为??一个磷酸激酶，是否会磷酸化ＩＲＳ－１？??带着这些疑问我们展开研宄，发现ＤＹＲＫ１Ａ与ＩＲＳ－１之间存在直接相互作??用，而且ＤＹＲＫ１Ａ可以磷酸化ＩＲＳ－１的第３１２位、６１６位丝氨酸（Ｓｅｒ３１２和??Ｓｅｒ６１６）。ＤＹＲＫ１Ａ通过减少ＩＲＳ－１的泛素化，使其降解减慢、提高其蛋白稳定??性，从而使其蛋白表达增加；相反，ＤＹＲＫ１Ａ的抑制剂Ｈａｒｍｉｎｅ，则会使ＩＲＳ－１??降解加快，降低其在细胞中的蛋白表达。我们还发现ＤＹＲＸ１Ａ与ＩＲＳ－１的蛋白??表
??ＧＳＫ３?Ｃｋ１??厂?＾?ｇｃａｔ?ＧＳＫ３?ＡＰＣ?Ｄｅｇｒａｄｅｄ??，ｒｉ＾?ｍｍ?ｐｃａｔ??ｖ＾Ｚ７?〇?〇??Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ?＾??Ｎｕｃｌｅｕｓ??Ｎｕｃｌｅｕｓ???Ｆｒｉｚｚｌｅｄ?ＬＲＰ６?＾ｋｋ＾Ｄｉｃｋｋｏｐｆ?１?＿ＧＳＫ￥?Ｇｌｙｃｏｇｅｎ?ｓｙｎｔｈａｓｅ?ｋｉｎａｓｅ?３ｐ??（＾５ｃａｌ＾＞?ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ?Ｃｋ１?Ｃａｓｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?１?ＡＰＣ?Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ?ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ?ｃｏｌｉ??图４经典Ｗｎｔ信号通路９１??１．４．３?Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与认知功能障碍??Ｗｎｔ蛋白的表达随年龄发生变化，与认知功能的退化相一致，Ｗｎｔ通路中的??关键分子如Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ有下调，而诘抗分子如Ｄｋｋｌ等则有上调８７’９２。ＡＤ病人中??Ｗｎｔ通路，尤其是经典Ｗｎｔ通路也有明显的下调９３。如携带早老素突变的ＡＤ患??者，脑中Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ的表达有明显的下降，而活化ＧＳＫ３（３有明显的上调９１。此外??还发现ＡＤ患者血清及脑脊液中与Ｗｎｔ通路拮抗剂Ｄｋｋｌ密切相关的Ｄｋｋ３水平??升高。ＡＤ病人尸检以及ＡＤ转基因动物模型的脑组织中Ｄｋｋｌ的水平也有升高。??在小鼠海马，Ｄｋｋｌ的水平升高伴随着空间记忆能力的衰退而出现９４。研宄发现，??３１??
【参考文献】：
期刊论文
[1]Involvement of insulin receptor substrates in cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. Daisuke Tanokashira,Wataru Fukuokaya,Akiko Taguchi. Neural Regeneration Research. 2019(08)
本文编号：3544492
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：193 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１?ＩＲＳ是胰岛素信号通路中的关键蛋白２７??ＩＲＳ家族的蛋白中，ＩＲＳ－１与丨ＲＳ－２分布最为广泛，且介导了绝大多数胰岛??
ｃｒｅｔ说??Ｐｈｏ．＇ｐｌｉｏｎ?ｌ．ｉｔｉｏｎ?ｂｖ?＜Ｒ?４ＲＴａｕ?＿?Ｖ?，?．?．?ＭｅｄｉａｔｅｄＣｌｅａｖａｓｅ??＼ｉＳＫ－ｉｐ?＿?ＡＣｔ，＇＂＇?Ｐｒｏｔｅ＾ｅＡｃｔｍｔｙ?０ｆＡＰＰ?￣??＼?／?＾?＼?／??ｆ＞?Ｔ．ｍｉ?Ａ＾ａｉ?ｅａ．ｉｔｉｏｎ?ｆ?１－Ｘ｜＊ｉｅ?ｍ〇ｕ?ｏｌ?＜ｆ＊?ＡＰ４０／４２?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?乂??Ｐｌｉｏｓｊ＞ｌｉ〇ｉｙｔａｔｅｖｌＴｎｕ?—??：?＂?＂?－?■—???暑?ｕ删??图３?ＤＹＲＫ１Ａ与认知功能障碍６６??１．３．４?ＤＹＲＫ１Ａ与胰岛素信号通路??近年来，ＤＹＲＫ１Ａ与胰岛素信号通路之间的联系也逐渐被发现６７’６８。??ＤＹＲＫ１Ａ抑制剂会刺激小鼠胰岛ｐ细胞增殖，强化胰岛素信号通路并改善小鼠??的血糖控制ｍ＾＾ＤＹＲＫＩ?Ａ的抑制剂Ｈａｒｍｉｎｅ被视为糖尿病的潜在治疗药物７３，７４。??由于胰岛细胞与神经细胞在基因表达和发育的过程中有许多相似之处７５’７６，我们??猜测ＤＹＲＫ１Ａ是否也会对神经细胞中的胰岛素通路有调控作用？?ＤＹＲＫ１Ａ作为??一个磷酸激酶，是否会磷酸化ＩＲＳ－１？??带着这些疑问我们展开研宄，发现ＤＹＲＫ１Ａ与ＩＲＳ－１之间存在直接相互作??用，而且ＤＹＲＫ１Ａ可以磷酸化ＩＲＳ－１的第３１２位、６１６位丝氨酸（Ｓｅｒ３１２和??Ｓｅｒ６１６）。ＤＹＲＫ１Ａ通过减少ＩＲＳ－１的泛素化，使其降解减慢、提高其蛋白稳定??性，从而使其蛋白表达增加；相反，ＤＹＲＫ１Ａ的抑制剂Ｈａｒｍｉｎｅ，则会使ＩＲＳ－１??降解加快，降低其在细胞中的蛋白表达。我们还发现ＤＹＲＸ１Ａ与ＩＲＳ－１的蛋白??表
??ＧＳＫ３?Ｃｋ１??厂?＾?ｇｃａｔ?ＧＳＫ３?ＡＰＣ?Ｄｅｇｒａｄｅｄ??，ｒｉ＾?ｍｍ?ｐｃａｔ??ｖ＾Ｚ７?〇?〇??Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ?＾??Ｎｕｃｌｅｕｓ??Ｎｕｃｌｅｕｓ???Ｆｒｉｚｚｌｅｄ?ＬＲＰ６?＾ｋｋ＾Ｄｉｃｋｋｏｐｆ?１?＿ＧＳＫ￥?Ｇｌｙｃｏｇｅｎ?ｓｙｎｔｈａｓｅ?ｋｉｎａｓｅ?３ｐ??（＾５ｃａｌ＾＞?ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ?Ｃｋ１?Ｃａｓｅｉｎ?ｋｉｎａｓｅ?１?ＡＰＣ?Ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ?ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ?ｃｏｌｉ??图４经典Ｗｎｔ信号通路９１??１．４．３?Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与认知功能障碍??Ｗｎｔ蛋白的表达随年龄发生变化，与认知功能的退化相一致，Ｗｎｔ通路中的??关键分子如Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ有下调，而诘抗分子如Ｄｋｋｌ等则有上调８７’９２。ＡＤ病人中??Ｗｎｔ通路，尤其是经典Ｗｎｔ通路也有明显的下调９３。如携带早老素突变的ＡＤ患??者，脑中Ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ的表达有明显的下降，而活化ＧＳＫ３（３有明显的上调９１。此外??还发现ＡＤ患者血清及脑脊液中与Ｗｎｔ通路拮抗剂Ｄｋｋｌ密切相关的Ｄｋｋ３水平??升高。ＡＤ病人尸检以及ＡＤ转基因动物模型的脑组织中Ｄｋｋｌ的水平也有升高。??在小鼠海马，Ｄｋｋｌ的水平升高伴随着空间记忆能力的衰退而出现９４。研宄发现，??３１??
【参考文献】：
期刊论文
[1]Involvement of insulin receptor substrates in cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. Daisuke Tanokashira,Wataru Fukuokaya,Akiko Taguchi. Neural Regeneration Research. 2019(08)
本文编号：3544492
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3544492.html
教材专著
