生物可吸收PLLA血管内支架对内膜修复和血管重构的影响及其机理研究
发布时间：2022-01-01 00:30
经皮冠状动脉介入治疗是心血管疾病治疗的重要手段,生物可吸收支架可短期支撑血管,有效防止支架植入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率。生物可吸收支架植入后逐渐被血管吸收分解,力学刺激逐渐消失,这一复杂过程可能造成血管发生不同于传统金属药物支架的反应,影响局部细胞的表型和功能,对该支架的评价应区别于传统的药物洗脱金属支架。目前鲜有研究结合生物可吸收支架的特点提出植入后功能性健康内皮的修复和促进血管重构等的相关评价指标,包括生物可吸收支架的在体降解及其对细胞的影响、胞外基质变化等,这些问题也是有效解决生物可吸收支架临床应用中支架再狭窄、血栓及局部炎症的关键。因此,本文重点关注支架植入后的内膜修复和血管重构过程,并探讨其机理,旨在为生物可吸收支架的综合评价提供新的可参考依据。以大鼠腹主动脉为动物模型,分析了左旋聚乳酸（Poly-L-lactic acid,PLLA）支架植入后内皮功能、血管的重建、支架降解与血管细胞的反应,并探究了降解产物乳酸对平滑肌细胞表型的影响,获得的主要研究结果如下:（1）PLLA血管内支架植入后的再内皮化与内皮功能恢复。PLLA支架植入后4周再内皮化基本完成,随后CD31在...
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：137 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BVS植入5年OCT分析动脉粥样硬化[25]，A-H分别展示了不同的病变
重庆大学博士学位论文6图1.3BVS植入5年后的动脉粥样硬化[25]Figure1.3Neoatherosclerosisdevelopsat5yearsafterbioresorbablevascularscaffold(BVS)implantation在BRS的研究上，我国的相关研究展示了在这一领域的领先优势。由山东华安生物技术有限公司联合复旦大学附属中山医院心内科历经10年持续研发的成果XINSORB支架公布了最新的3年临床随访结果，XINSORB支架持续保持了良好的疗效和安全性，支架的各项临床检测指标与对照支架相较无统计学差异[26,27]。2019年3月30日，国内首款NeoVas获准上市，NeoVas远期安全性远好于国际同类支架；与DES相比，在血运重建和安全性方面无统计学差异，但支架降解后患者血管基本恢复至原位血管的弹性，表现出统计学优势，体现出较大的治疗优势[28,29]。国产BRS已经向全球可吸收支架市场展示了BRS的效果，BRS仍具有巨大的潜质，仍是心血管领域治疗的未来发展方向。1.2.3PLLA血管内支架的降解与血管修复可吸收PLLA支架的支撑主体是高分子PLLA，其在体内的降解过程是由水降解及酶降解共同作用，而影响这两种降解机制的因素众多，包括化学键稳定性、相对分子质量大小及分布、晶体结构、亲疏水性等，一般观点集中于聚合物植入材料以水降解的机制为主[30]。PLLA支架在降解的第一阶段受聚合物水化控制，水进入支架丝内相对疏松的非晶态区域水解酯键，随机断裂导致聚合物分子量的降低；第二阶段连接晶态区的非晶态系链连续断裂，导致晶态区径向强度降低，造成明显的结构转变；第三阶段聚合物链由于其在水溶液中的溶解性越来越强，在
重庆大学博士学位论文8于金属材料具有较好的力学特性，金属支架往往具有更好的径向刚度和较小的径向弹性回缩，因此能够长时间的对血管提供足够的径向支撑[44]。对于可降解聚合物支架，由于材料力学性能较差，为了达到足够的刚度要求，通常通过增大支架的尺寸（如支架厚度，支架筋宽度）来实现，这样造成的后果是支架植入段血管管腔较小，造成后期的一系列问题。图1.4BRS植入后的脉动剪切力[16]Figure1.4Pulsatileshearstressfollowingscaffoldimplantation.ShearstressinahumancoronaryarteryscaffoldedwiththeAbsorbBRS.血液的流动使得血管壁产生剪切应力，低切应力或具有紊流的区域往往容易发生动脉病变（动脉粥样硬化、血管狭窄）[42,45]。支架植入后，支架附近的血管壁存在明显的低切应力区，并且随着支架筋厚度的增大，低切应力区的面积会明显增大[42]，相较于金属支架，聚合物支架为了获得足够的力学支撑使得支架丝尺寸往往较大，因此，产生的低切应力区域的面积也会更大[46]。在人冠状动脉中植入BRS，利用OCT重建了血管收缩和舒张过程支架段的剪切力变化（图1.4）：在收缩早期，由于很低的剪应力，支架状冠状动脉几乎呈蓝色，在高流速时的舒张早期，支架区呈全局红色，剪应力在3Pa左右；在舒张期支架顶部有较高的剪切
【参考文献】：
期刊论文
[1]基底硬度与形貌协同对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J]. 刘洋,韩东,华闻达,何飞. 医用生物力学. 2016(03)
[2]TGF-β and BMP signaling in osteoblast,skeletal development,and bone formation,homeostasis and disease[J]. Mengrui Wu,Guiqian Chen,Yi-Ping Li. Bone Research. 2016(01)
[3]在复合成分培养基中骨髓间充质干细胞的诱导成骨[J]. 徐丽丽,孙晓娟,郝秀仙,谢婷婷,杨乃龙. 中国组织工程研究. 2015(10)
[4]生物可降解冠状动脉支架的研究进展[J]. 沈莹冉,周永新. 外科研究与新技术. 2014(04)
[5]冠状动脉支架置入术后左前降支血流变化及临床因素分析[J]. 叶艺,汪婧. 医学影像学杂志. 2013(02)
[6]兔成骨细胞和脂肪细胞横向分化的研究[J]. 王兆杰,安荣泽,张弛,赵豪,齐新文,赵俊延. 中华实验外科杂志. 2012 (07)
[7]PLLA和PLGA体内早期降解的对比研究[J]. 庞迪,叶京兵,陈栋梁,李箭,熊成东,李庆. 生物医学工程学杂志. 2010(06)
[8]不同浓度β-甘油磷酸盐对人脐静脉平滑肌细胞钙化的影响[J]. 张娟,张鸣号,李慧,徐华,王秀梅,李桂忠,曹军. 宁夏医科大学学报. 2010(02)
[9]基底硬度和表面形貌对细胞生物学行为的影响[J]. 王红兵,林雨,杨力,邹小兵,吴泽志. 细胞生物学杂志. 2009(05)
[10]人骨髓间充质干细胞定向成骨诱导中碱性磷酸酶对其成骨能力的影响[J]. 柳向东,唐朝晖,白祥军,崔磊,曹谊林. 中华创伤杂志. 2009 (10)
博士论文
[1]基底硬度及细胞密度对骨髓间充质干细胞骨分化的影响及机理研究[D]. 薛茹月.重庆大学 2013
硕士论文
[1]基底硬度对人脐静脉内皮细胞黏附THP-1细胞及对其黏附相关分子表达的影响[D]. 张田.重庆大学 2016
[2]不锈钢冠脉支架结构设计及动态应力数值模拟[D]. 赵璐.哈尔滨工程大学 2012
本文编号：3561286
【文章来源】：重庆大学重庆市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：137 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
BVS植入5年OCT分析动脉粥样硬化[25]，A-H分别展示了不同的病变
重庆大学博士学位论文6图1.3BVS植入5年后的动脉粥样硬化[25]Figure1.3Neoatherosclerosisdevelopsat5yearsafterbioresorbablevascularscaffold(BVS)implantation在BRS的研究上，我国的相关研究展示了在这一领域的领先优势。由山东华安生物技术有限公司联合复旦大学附属中山医院心内科历经10年持续研发的成果XINSORB支架公布了最新的3年临床随访结果，XINSORB支架持续保持了良好的疗效和安全性，支架的各项临床检测指标与对照支架相较无统计学差异[26,27]。2019年3月30日，国内首款NeoVas获准上市，NeoVas远期安全性远好于国际同类支架；与DES相比，在血运重建和安全性方面无统计学差异，但支架降解后患者血管基本恢复至原位血管的弹性，表现出统计学优势，体现出较大的治疗优势[28,29]。国产BRS已经向全球可吸收支架市场展示了BRS的效果，BRS仍具有巨大的潜质，仍是心血管领域治疗的未来发展方向。1.2.3PLLA血管内支架的降解与血管修复可吸收PLLA支架的支撑主体是高分子PLLA，其在体内的降解过程是由水降解及酶降解共同作用，而影响这两种降解机制的因素众多，包括化学键稳定性、相对分子质量大小及分布、晶体结构、亲疏水性等，一般观点集中于聚合物植入材料以水降解的机制为主[30]。PLLA支架在降解的第一阶段受聚合物水化控制，水进入支架丝内相对疏松的非晶态区域水解酯键，随机断裂导致聚合物分子量的降低；第二阶段连接晶态区的非晶态系链连续断裂，导致晶态区径向强度降低，造成明显的结构转变；第三阶段聚合物链由于其在水溶液中的溶解性越来越强，在
重庆大学博士学位论文8于金属材料具有较好的力学特性，金属支架往往具有更好的径向刚度和较小的径向弹性回缩，因此能够长时间的对血管提供足够的径向支撑[44]。对于可降解聚合物支架，由于材料力学性能较差，为了达到足够的刚度要求，通常通过增大支架的尺寸（如支架厚度，支架筋宽度）来实现，这样造成的后果是支架植入段血管管腔较小，造成后期的一系列问题。图1.4BRS植入后的脉动剪切力[16]Figure1.4Pulsatileshearstressfollowingscaffoldimplantation.ShearstressinahumancoronaryarteryscaffoldedwiththeAbsorbBRS.血液的流动使得血管壁产生剪切应力，低切应力或具有紊流的区域往往容易发生动脉病变（动脉粥样硬化、血管狭窄）[42,45]。支架植入后，支架附近的血管壁存在明显的低切应力区，并且随着支架筋厚度的增大，低切应力区的面积会明显增大[42]，相较于金属支架，聚合物支架为了获得足够的力学支撑使得支架丝尺寸往往较大，因此，产生的低切应力区域的面积也会更大[46]。在人冠状动脉中植入BRS，利用OCT重建了血管收缩和舒张过程支架段的剪切力变化（图1.4）：在收缩早期，由于很低的剪应力，支架状冠状动脉几乎呈蓝色，在高流速时的舒张早期，支架区呈全局红色，剪应力在3Pa左右；在舒张期支架顶部有较高的剪切
【参考文献】：
期刊论文
[1]基底硬度与形貌协同对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J]. 刘洋,韩东,华闻达,何飞. 医用生物力学. 2016(03)
[2]TGF-β and BMP signaling in osteoblast,skeletal development,and bone formation,homeostasis and disease[J]. Mengrui Wu,Guiqian Chen,Yi-Ping Li. Bone Research. 2016(01)
[3]在复合成分培养基中骨髓间充质干细胞的诱导成骨[J]. 徐丽丽,孙晓娟,郝秀仙,谢婷婷,杨乃龙. 中国组织工程研究. 2015(10)
[4]生物可降解冠状动脉支架的研究进展[J]. 沈莹冉,周永新. 外科研究与新技术. 2014(04)
[5]冠状动脉支架置入术后左前降支血流变化及临床因素分析[J]. 叶艺,汪婧. 医学影像学杂志. 2013(02)
[6]兔成骨细胞和脂肪细胞横向分化的研究[J]. 王兆杰,安荣泽,张弛,赵豪,齐新文,赵俊延. 中华实验外科杂志. 2012 (07)
[7]PLLA和PLGA体内早期降解的对比研究[J]. 庞迪,叶京兵,陈栋梁,李箭,熊成东,李庆. 生物医学工程学杂志. 2010(06)
[8]不同浓度β-甘油磷酸盐对人脐静脉平滑肌细胞钙化的影响[J]. 张娟,张鸣号,李慧,徐华,王秀梅,李桂忠,曹军. 宁夏医科大学学报. 2010(02)
[9]基底硬度和表面形貌对细胞生物学行为的影响[J]. 王红兵,林雨,杨力,邹小兵,吴泽志. 细胞生物学杂志. 2009(05)
[10]人骨髓间充质干细胞定向成骨诱导中碱性磷酸酶对其成骨能力的影响[J]. 柳向东,唐朝晖,白祥军,崔磊,曹谊林. 中华创伤杂志. 2009 (10)
博士论文
[1]基底硬度及细胞密度对骨髓间充质干细胞骨分化的影响及机理研究[D]. 薛茹月.重庆大学 2013
硕士论文
[1]基底硬度对人脐静脉内皮细胞黏附THP-1细胞及对其黏附相关分子表达的影响[D]. 张田.重庆大学 2016
[2]不锈钢冠脉支架结构设计及动态应力数值模拟[D]. 赵璐.哈尔滨工程大学 2012
本文编号：3561286
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