SOX4调控AKT介导的糖代谢在黑素瘤发生发展中的作用及分子机制研究

发布时间：2022-01-19 08:08

　　黑素瘤是源于黑素细胞的具有极高度侵袭性的皮肤肿瘤,发展迅速,3-4期黑素瘤致死率高,预后极差。虽然针对基因突变和免疫系统的分子靶向治疗一定程度上延长了晚期黑素瘤患者的生存期,但随之出现的耐药现象及药物副反应影响疾病疗效,限制其临床应用。大量研究表明,黑素瘤是多因素、多阶段分子事件发生发展而导致黑素细胞恶性增殖的疾病,阐明肿瘤发病的关键具体分子机制,对于丰富黑素瘤理论研究以及从根本上提高肿瘤风险筛查、诊断、预后评估和指导治疗具有重要价值。增殖迅速的恶性肿瘤需要充足的物质和能量供给,并伴随着肿瘤细胞的代谢模式出现明显改变以适应肿瘤发展,即代谢重编程。代谢重编程与肿瘤免疫,已成为新的肿瘤显著特征（以往研究认为“自我增殖能力、凋亡抵抗、无限复制潜能、对抗生长信号的不敏感、持续血管生成和侵袭转移”为肿瘤六大显著特征）。启动和调控肿瘤代谢重编程的分子机制非常复杂,目前研究结果显示癌基因的过表达或活化、抑癌基因的失活及相关信号通路的持续活化可以影响黑素瘤肿瘤代谢重编程,动态调控肿瘤细胞的能量代谢和生物合成,最终促进黑素瘤肿瘤细胞恶性增殖。转录因子SOX4作为SOX C亚家族成员,在维持细胞干性、调控... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

【文章页数】：108 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

全球黑素瘤发病率(2012年)[1]

空军军医大学博士学位论文-31-图4肿瘤代谢重编程六大特征[29]2.2葡萄糖代谢肿瘤代谢重编程包括糖代谢异常、脂代谢异常和核苷酸代谢异常等，主要表现为：肿瘤细胞即使在供应氧气充足的条件下仍然主要采取有氧酵解代谢途径(Aerobicglycolysis)以获取能量，线粒体氧化磷酸化水平减弱，磷酸戊糖途径增强；谷氨酰胺分解代谢(Glutaminolysis)活跃；脂肪酸从头合成及β-氧化活跃等。其中，葡萄糖作为人类食物的主要成分，为生命活动提供重要的能量和碳源，代谢过程包括葡萄糖分解、储存和合成三个方面。葡萄糖分解代谢是细胞的主要能量供应途径和细胞生物合成的主要碳源，此外，还参与机体内碳水化合物形成，分解和相互转化等生物化学过程。葡萄糖分解代谢包括糖酵解过程和线粒体氧化磷酸化过程，即葡萄糖在一系列代谢酶的作用下，分解成丙酮酸，氧气不足情况下经乳酸脱氢酶作用分解生成乳酸，并释放三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)；或者氧气充足条件下经丙酮酸脱氢酶(Pyruvatedehydrogenase，PDH)作用生成乙酰辅酶A进入TCA循环，下一步进行

空军军医大学博士学位论文-33-Warburgeffect表型，不能仅仅认为是原始的、低效的，而是相对高效的代谢方式。图5正常分化组织细胞葡萄糖线粒体氧化磷酸化与无氧酵解及肿瘤组织细胞有氧酵解示意图[44]除了糖酵解代谢和线粒体氧化磷酸化途径，其他葡萄糖参与的重要的生化反应通路还包括磷酸戊糖途径(thepentosephosphatepathway，PPP)，该途径主要利用6-磷酸葡萄糖为原材料，经一系列反应最终生成5-磷酸核糖和NADPH，分别参与核苷酸合成和脂肪酸合成等过程。并且，该途径在肿瘤细胞中同样异常活跃[45]。2.3葡萄糖代谢与免疫系统机体免疫系统结构高度复杂且功能齐全，可精确识别自己和非己物质，能接受、识别、传递、储存和记忆免疫应答相关信息，以维持机体相对稳定。免疫细胞包括淋巴细胞、粒细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞等，参与免疫应答或与免疫应答活动相关。由于其免疫细胞具有的特殊功能和自身特点，其葡萄糖代谢模式不尽相同[46]。具体来说，中性粒细胞由于含有的线粒体数量有限，趋向于利用糖酵解代谢途径供能和提供物质合成原料[47]。树突状细胞(Dendriticcells)依赖病原相关分子调控T


本文编号：3596512