AIM2和TRIM37分子调控生发中心形成及抗体产生的机制的研究

发布时间：2022-01-20 18:50

　　适应性免疫应答在机体抵御病原体感染中发挥重要功能,而以成熟浆细胞和高亲和力抗体产生为特点的体液免疫有赖于生发中心的正常形成。生发中心是在机体接受T细胞依赖抗原刺激后,在次级淋巴器官由多种细胞共同参与形成的短暂而复杂的动态微环境。生发中心是B细胞经历细胞快速增殖、体细胞高频突变、抗体亲和力成熟的场所,其中每一个环节都为机体产生足量的高亲和力抗体所必需。生发中心的正常形成有赖于初始B细胞、CD4⁺T细胞和树突状细胞等协同发挥作用,其中树突状细胞对抗原的递呈作用以及T、B细胞的相互作用是生发中心形成的关键。成熟的生发中心具有明显的暗区和亮区结构。暗区是生发中心B细胞发生快速增殖和体细胞高频突变的场所;亮区是抗体亲和力成熟的场所。生发中心的成熟需要生发中心B细胞、滤泡辅助性T细胞以及滤泡树突状细胞共同参与完成,其中生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞之间的相互作用可以促进彼此的分化和成熟,在生发中心成熟以及抗体选择中的作用至关重要。生发中心形成及成熟的任何一个环节的异常都可能导致淋巴瘤、自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病的发生,因此对于生发中心形成及抗体产生的机制的深入研究具有很重... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海巴斯德研究所)上海市

【文章页数】：108 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

GC反应的动力学和高亲和力抗体突变体的选择(DeSilvaandKlein,2015)

AIM2和TRIM37分子调控生发中心形成及抗体产生的机制的研究8图1.2GC来源的淋巴瘤及主要致癌途径(BassoandDalla-Favera,2015)1.2.2生发中心与自身免疫性疾病滤泡辅助性T细胞的功能异常是导致自身免疫性疾病发生的常见因素。由Roquin突变引起的滤泡辅助性T细胞数目的异常增加可导致系统性红斑狼疮的发生(Leeetal.,2017,Gómez-Martínetal.,2011,Yuetal.,2007)。GCB细胞表面高表达的Fas（CD95）所介导的细胞凋亡信号在生发中心形成的阴性选择过程中发挥重要作用，这有赖于滤泡辅助性T细胞表面正常表达Fas的配体FasL。FasL的异常表达会导致表达针对自身抗原的BCR的GCB细胞不能进入正常的凋亡程序，进而分化为浆细胞并分泌大量针对自身抗原的抗体，最终导致自身免疫性疾病(Yamamotoetal.,2019,Yuetal.,2007)。有研究表明，被自身抗原激活的B细胞的清除有赖于滤泡树突状细胞正常地递呈抗原(Huretal.,2000)，因此滤泡树突状细胞的功能异常可能也会影响自身免疫性疾病的发生。

实验结果23第3章实验结果3.1AIM2抑制未免疫状态下生发中心的形成首先，我们检测了AIM2缺失对适应性免疫系统发育以及T、B细胞成熟的影响。我们收集了未免疫状态下相同性别、周龄的野生型小鼠（WT）和AIM2缺陷小鼠（AIM2-KO）的胸腺、脾脏、派氏小体、肠系膜淋巴结、腹股沟淋巴结，检测其T、B细胞的比例及增殖、成熟情况。流式结果显示WT和AIM2-KO小鼠的外周免疫器官（以肠系膜淋巴结和脾脏为例）淋巴细胞中CD3+细胞B220+B细胞的比例在统计学上并无显著性差异（图3.1.1），因此AIM2的缺失并不影响适应性免疫系统的发育以及T、B细胞的增殖及成熟。图3.1.1AIM2不影响未免疫状态下T细胞和B细胞比例未经免疫的WT和AIM2-KO小鼠肠系膜淋巴结（上）和脾脏（下）中T细胞（CD3+）以及B细胞（B220+）的流式染色结果。


本文编号：3599338