SIRT1在糖尿病创面血管生成过程中的作用及机制研究
发布时间：2022-02-13 17:27
研究意义慢性创面是糖尿患者常见并发症,严重影响患者生活质量及生命安全。由于发病率高且复发率高,糖尿病创面修复给社会医疗资源及经济造成沉重负担。已成为糖尿病患者致死致残的主要原因。糖尿病下肢慢性溃疡截肢率高达25%,截肢后患者5年内死亡率高达50%。目前关于糖尿病创面愈合的机制仍不明确,且缺乏效果理想的治疗方法及药物。因此,对于糖尿病创面愈合机制的探索及新的药物靶点寻找依旧是临床面临的迫切需求。血管生成障碍是糖尿病创面难愈的重要原因,同时也是促进糖尿病创面愈合的重要靶标。内皮细胞功能紊乱是糖尿病的重要特征,与糖尿病血管并发症的发生发展密切相关。而其在创面愈合中的主要表现为血管内皮细胞应对缺氧及损伤刺激诱导的血管生成反应衰弱。氧化应激是糖尿病导致内皮细胞功能紊乱主要原因和中心环节。因此,从保护内皮细胞免受氧化应激损伤入手,挽救内皮细胞血管生成功能,是促进糖尿病创面愈合的有效途径之一。SIRT1是维持细胞稳态及抵抗环境应急的重要转录调节因子,在细胞DNA损伤修复、炎症反应、氧化应激及细胞凋亡等细胞功能的调控中发挥重要作用。大量研究表明,SIRT1通过参与上述细胞功能的调控对糖尿病及其并发症引...
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省211工程院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
创面愈合示意图
空军军医大学博士学位论文-19-2.高血糖导致血管内皮损伤高血糖是糖尿病的主要临床表现，而血管内皮细胞对高血糖应激敏感。长期高血糖或短暂的急性高血糖都会导致大血管和微血管的内皮功能受损[24,25]，而强化血糖控制对预防血管并发症的效果非常显著[26]。既往研究表明，高血糖可通过扰乱NO生物活性与氧自由基产生之间的平衡来触发血管内皮损伤。随着研究的深入，发现高血糖导致的内皮细胞损伤机制还包括细胞内晚期糖基化终产物（Advancedglycationendproducts,AGEs）的产生增多、AGEs受体（AGER）和配体的表达增加、多元醇和己糖胺的流量增加及蛋白激酶C（ProteinkinaseC,PKC）和己糖胺途径过度激活等[27]。而氧化应激损伤是上述机制的共同通路及中心环节。大量文献报道，慢性氧化应激反应是胰岛素抵抗和2型糖尿病病史中最早出现的异常变化之一，而氧化应激的生物标志物氧化低密度脂蛋白和异前列素与2型糖尿病的发生呈正相关[28,29]。高血糖介导的氧化应激通过激活核聚ADP核糖聚合酶和降低甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性，诱导DNA损伤和ADP核糖聚合物的产生，进而增加上游糖酵解中间产物触发内皮损伤。此外，高血糖也会激活核因子-κB（NuclearfactorkappaB,NF-κB），介导血管炎症[30]。AGEs是糖尿病重要的生物学标志物，与受体结合介导超氧化物产生，激活巨噬细胞参与的血管炎症反应[31]。此外，AGEs可诱导内皮一氧化氮合酶（eNOS）表达增加，一氧化氮（NO）合成和内皮素1（ET-1）表达增加，导致内皮功能障碍[32，33]。图2.高血糖介导的血管内皮损伤PaneniF,BeckmanJA,CreagerMA,CosentinoF.Diabetesandvasculardisease:pathophysiology,clinicalconsequences,andmedicaltherapy:partI.EurHeartJ.2013;34(31):2436-43.
空军军医大学博士学位论文-21-导细胞凋亡的机制包括：细胞内AKT/eNOS磷酸化降低、Caspase-9激活增强、细胞内bcl-2/bax比率降低及细胞内p38MAPK信号、NF-κB信号和GSK-3β/Wnt/β-catenin信号的激活等[39,40]。FFA可通过增强NADPH氧化酶亚基的表达，刺激细胞内ROS产生导致内皮细胞损伤[41]。此外，FFA通过增加去整合素和金属蛋白酶（ADAM）表达介导基质崩解，从而对细胞增殖、细胞迁移和内皮通透性产生影响[42,43]。图4.自由脂肪酸与内皮细胞功能障碍虽然糖尿病导致内皮功能障碍的因素多种多样，但是氧化应激是上述因素的共同通路，也是中心环节。通过抑制细胞内ROS产生增强抗氧化应激能力是改善糖尿病内皮功能紊乱的可行途径。5.氧化应激是糖尿病内皮细胞功能紊乱的中心环节和共同通路氧化应激是糖尿病及各种并发症发生的共同通路及中心环节。糖尿病患者组织增高的氧化应激水平是高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂异常共同作用的结果，上述因素均可导致血管内皮细胞线粒体过氧化物的过量生成[44]。研究表明，高血糖抑制线粒体电子传递链，产生大量ROS导致细胞氧化应激损伤。生理条件下，ROS是细胞内重要的第二信使，通过介导细胞受体信号转导和机体免疫应答、诱导血管生成过程；但ROS在细胞内过度蓄积时，会导致内皮细胞损伤，包括细胞外基质的改变、内皮细胞凋亡、激活转录因子、过度表达炎性细胞因子和粘附分子[45]。既往研究表明，ROS导致内皮细胞损伤的机制有：1）激活核因子B（NF-κB），增强eNOS表达，进而导致NO生成增多，高浓度的超氧阴离子迅速与新生成的NO反ZhangH,DellspergerKC,ZhangC.Thelinkbetweenmetabolicabnormalitiesandendothelialdysfunctionintype2diabetes:anupdate.BasicResCardiol.2012;107(1):23
本文编号：3623611
【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省211工程院校
【文章页数】：96 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
创面愈合示意图
空军军医大学博士学位论文-19-2.高血糖导致血管内皮损伤高血糖是糖尿病的主要临床表现，而血管内皮细胞对高血糖应激敏感。长期高血糖或短暂的急性高血糖都会导致大血管和微血管的内皮功能受损[24,25]，而强化血糖控制对预防血管并发症的效果非常显著[26]。既往研究表明，高血糖可通过扰乱NO生物活性与氧自由基产生之间的平衡来触发血管内皮损伤。随着研究的深入，发现高血糖导致的内皮细胞损伤机制还包括细胞内晚期糖基化终产物（Advancedglycationendproducts,AGEs）的产生增多、AGEs受体（AGER）和配体的表达增加、多元醇和己糖胺的流量增加及蛋白激酶C（ProteinkinaseC,PKC）和己糖胺途径过度激活等[27]。而氧化应激损伤是上述机制的共同通路及中心环节。大量文献报道，慢性氧化应激反应是胰岛素抵抗和2型糖尿病病史中最早出现的异常变化之一，而氧化应激的生物标志物氧化低密度脂蛋白和异前列素与2型糖尿病的发生呈正相关[28,29]。高血糖介导的氧化应激通过激活核聚ADP核糖聚合酶和降低甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性，诱导DNA损伤和ADP核糖聚合物的产生，进而增加上游糖酵解中间产物触发内皮损伤。此外，高血糖也会激活核因子-κB（NuclearfactorkappaB,NF-κB），介导血管炎症[30]。AGEs是糖尿病重要的生物学标志物，与受体结合介导超氧化物产生，激活巨噬细胞参与的血管炎症反应[31]。此外，AGEs可诱导内皮一氧化氮合酶（eNOS）表达增加，一氧化氮（NO）合成和内皮素1（ET-1）表达增加，导致内皮功能障碍[32，33]。图2.高血糖介导的血管内皮损伤PaneniF,BeckmanJA,CreagerMA,CosentinoF.Diabetesandvasculardisease:pathophysiology,clinicalconsequences,andmedicaltherapy:partI.EurHeartJ.2013;34(31):2436-43.
空军军医大学博士学位论文-21-导细胞凋亡的机制包括：细胞内AKT/eNOS磷酸化降低、Caspase-9激活增强、细胞内bcl-2/bax比率降低及细胞内p38MAPK信号、NF-κB信号和GSK-3β/Wnt/β-catenin信号的激活等[39,40]。FFA可通过增强NADPH氧化酶亚基的表达，刺激细胞内ROS产生导致内皮细胞损伤[41]。此外，FFA通过增加去整合素和金属蛋白酶（ADAM）表达介导基质崩解，从而对细胞增殖、细胞迁移和内皮通透性产生影响[42,43]。图4.自由脂肪酸与内皮细胞功能障碍虽然糖尿病导致内皮功能障碍的因素多种多样，但是氧化应激是上述因素的共同通路，也是中心环节。通过抑制细胞内ROS产生增强抗氧化应激能力是改善糖尿病内皮功能紊乱的可行途径。5.氧化应激是糖尿病内皮细胞功能紊乱的中心环节和共同通路氧化应激是糖尿病及各种并发症发生的共同通路及中心环节。糖尿病患者组织增高的氧化应激水平是高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂异常共同作用的结果，上述因素均可导致血管内皮细胞线粒体过氧化物的过量生成[44]。研究表明，高血糖抑制线粒体电子传递链，产生大量ROS导致细胞氧化应激损伤。生理条件下，ROS是细胞内重要的第二信使，通过介导细胞受体信号转导和机体免疫应答、诱导血管生成过程；但ROS在细胞内过度蓄积时，会导致内皮细胞损伤，包括细胞外基质的改变、内皮细胞凋亡、激活转录因子、过度表达炎性细胞因子和粘附分子[45]。既往研究表明，ROS导致内皮细胞损伤的机制有：1）激活核因子B（NF-κB），增强eNOS表达，进而导致NO生成增多，高浓度的超氧阴离子迅速与新生成的NO反ZhangH,DellspergerKC,ZhangC.Thelinkbetweenmetabolicabnormalitiesandendothelialdysfunctionintype2diabetes:anupdate.BasicResCardiol.2012;107(1):23
本文编号：3623611
本文链接：https://www.wllwen.com/shoufeilunwen/yxlbs/3623611.html
教材专著
