正常核型急性髓系白血病预后标志物的生物信息学研究

发布时间：2023-04-23 00:36

　　急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一类具有高度异质性的造血系统恶性肿瘤,约占成年人急性白血病的60%。目前,基于细胞遗传学差异对预后的影响,可将AML划分为低危组、中危组及高危组。其中,中危组中近一半AML患者是染色体核型正常的AML(cytogenetically normal AML,CN-AML)患者,具有极大的预后异质性。因此,对CN-AML进行分子筛查以鉴定出具有潜在预后价值的基因,从而促进CN-AML的细化分层和临床治疗方案的改进极为重要。随着全基因组测序用于AML发病机制研究,越来越多的数据可供研究,包括癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和NCBI的高通量基因表达数据库(Gene Expression Omnibus,GEO)等。本研究基于已有CN-AML数据进行了预后标志物的生物信息学挖掘,取得了以下三个方面的研究成果:1.筛选CN-AML的预后基因STAB1并探讨其机制和药物敏感性为了筛查CN-AML中具有潜在预后价值的基因,本研究以2年总体生存时间为界,对TCGA的CN-AML数据集进行组...

【文章页数】：133 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
1 绪论
    1.1 AML概述
    1.2 AML常规治疗及精准基因组学研究
        1.2.1 AML常规治疗方案
        1.2.2 TCGA在 AML精准基因组学的意义
    1.3 AML预后研究进展
        1.3.1 CN-AML单基因预后标志物概述
        1.3.2 AML多基因预后模型概述
    1.4 高通量测序技术及其应用
        1.4.1 RNA-seq测序
        1.4.2 小RNA测序
        1.4.3 测序技术最新研究进展
    1.5 转录因子-miRNA共调控网络
        1.5.1 转录因子概述
        1.5.2 转录因子-miRNA共调控网络研究概况
        1.5.3 转录因子-miRNA共调控网络分类
    1.6 本课题主要研究内容及意义
2 CN-AML的预后基因STAB1 的挖掘及其机制研究
    2.1 引言
    2.2 材料与方法
        2.2.1 细胞
        2.2.2 主要试剂
        2.2.3 主要仪器
        2.2.4 主要试剂配制
        2.2.5 研究对象
    2.3 实验方法
        2.3.1 细胞培养
        2.3.2 实时荧光定量PCR
        2.3.3 CCK-8细胞活力检测
        2.3.4 Annexin V/PI凋亡检测
        2.3.5 Western Blot
        2.3.6 siRNA转染
        2.3.7 实验数据的统计分析
    2.4 生物信息学研究方法
        2.4.1 整体研究策略
        2.4.2 差异表达分析
        2.4.3 CN-AML调控网络构建
        2.4.4 相关性分析
        2.4.5 生存分析
    2.5 结果
        2.5.1 STAB1是CN-AML潜在预后因子
        2.5.2 STAB1 高低表达组的CN-AML患者临床特征分析
        2.5.3 基于STAB1 高低表达分层的CN-AML患者潜在机制研究
        2.5.4 基于STAB1 表达分层的CN-AML患者潜在药物指示
        2.5.5 抑制STAB1的表达可能抑制白血病生长并诱导细胞凋亡
        2.5.6 KG1a和 NB4 细胞系的STAB1 低表达对Venetoclax更敏感
    2.6 讨论
3 基于膜蛋白的CN-AML预后模型MPG6 的建立
    3.1 引言
    3.2 方法
        3.2.1 AML患者临床信息和研究数据描述
        3.2.2 生存分析和膜蛋白基因鉴定
        3.2.3 CN-AML预后特征基因训练
        3.2.4 CN-AML预后特征基因测试
        3.2.5 MPG6模型的性能评估和预后表现分析
        3.2.6 MPG6的性能基准测试
    3.3 结果
        3.3.1 MPG6 模型在CN-AML中作为独立预后的鉴定
        3.3.2 高MPG6打分与多个独立数据集中的不良生存相关
        3.3.3 MPG6 打分与CN-AML患者临床特征显著相关
        3.3.4 MPG6打分可以提高预测患者生存时间的性能
        3.3.5 MPG6打分可以作为良好的独立预后因素
    3.4 讨论
4 不同核型AML的基因差异表达和调控网络分析
    4.1 引言
    4.2 方法
        4.2.1 AML患者临床信息和研究数据描述
        4.2.2 AML不同预后核型的差异基因和差异miRNA分析
        4.2.3 AML不同预后核型的特异TF-miRNA共调控网络构建
        4.2.4 统计学相关分析
    4.3 结果
        4.3.1 不同预后核型AML差异表达基因和miRNA概览
        4.3.2 AML不同预后核型的HOX基因概况及其共调控网络
        4.3.3 良好核型vs.CN-AML组的膜基因和预后基因概览
    4.4 讨论
5 全文总结及展望
致谢
参考文献
附录 攻读博士期间发表的论文目录



本文编号：3798723