靶向LSD1的新型氮杂环化合物抗肿瘤活性及LSD1 neddylation研究

发布时间：2024-05-29 05:21

　　组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(Lysine specific demethylase 1,LSD1)是一个黄素依赖的胺基氧化酶。它可以去除组蛋白H3的第4位、第9位赖氨酸的单、双甲基。LSD1在多种肿瘤组织中处于高表达状态,且在肿瘤的形成、增殖、转移侵袭和分化过程中发挥着重要作用。LSD1作为抗肿瘤药物研发的新靶点被广泛关注,因此,获取高效靶向LSD1的抑制剂或者诱导生物体内源性降解LSD1是治疗癌症的新途径。通过文献调研以及课题组的研究表明,以含氮杂环为骨架的杂环类化合物是一类重要的LSD1抑制剂。因此,探究靶向LSD1的含氮杂环化合物抗肿瘤活性具有重要意义。本论文首先利用原核系统表达LSD1,并利用亲和、凝胶和阴离子交换色谱对其进行纯化。然后,基于荧光的方法对三种不同结构类型的氮杂环化合物进行筛选,探讨了它们抑制LSD1活性的机理,并进一步评价它们的抗肿瘤活性。另外,我们也对类泛素修饰neddylation对LSD1稳定性的影响和修饰位点做了初步研究。本论文的具体研究内容包括以下几个方面:(1)芳肼类LSD1抑制剂的发现及抗肿瘤活性研究通过在杂环骨架[1,2,4]三氮唑[1,5-α...

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

图１．１?ＬＳＤ１的晶体结构（ＰＤＢ：２ＨＫＯ）

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图１．２?ＬＳＤ１去甲基反应机理图??

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图１．１３本论文研究思路流程图??

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图２．１蛋白纯化常用的色谱方法??

?ＬＳＤ１全长蛋白的载体构建与原核表达纯化???２?ＬＳＤ１全长蛋白的载体构建与原核表达纯化??２．１前言??利用原核细胞表达真核基因已经成为基因重组技术中不可或缺的研究手??段。大肠杆菌表达系统具有遗传背景清晰、操作方便、蛋白表达水平高、成??本低、遗传较稳定、商业化表达载体和....

本文编号：3984134