儿童心肌病的临床特点、影像分析及基因突变筛查

发布时间：2017-07-05 09:06

  本文关键词：儿童心肌病的临床特点、影像分析及基因突变筛查

  更多相关文章： 儿童 心肌病 心功能不全 儿童 心肌病 心功能分级 磁共振心脏成像 超声心动图 儿童 心肌病 基因突变 同义突变 错义突变

【摘要】：第一部分儿童心肌病的临床特点目的：心肌病是指合并有心功能不全的心肌疾病,是儿童时期非常严重的一类疾病。本部分研究拟通过本组儿童心肌病患者的临床资料分析及预后随访,总结其临床特点。方法：收集重庆医科大学附属儿童医院心内科近4年来收治的经超声心动图(Echo)及磁共振心脏成像(cMRI)共同诊断的53例儿童心肌病患者的临床资料,其中包括肥厚型心肌病(HCM)8例、扩张型心肌病(DCM)17例、限制型心肌病(RCM)11例、心内膜弹力纤维增生症(EFE)10例、左室心肌致密化不全(LVNC)7例。对其发病和临床特点进行归纳总结,并随访预后情况。结果：53例心肌病患者发病年龄为0.2-14岁,平均5.53-±-4.29岁。男性与女性比例为34/19。53例患者中2例HCM和1例LVNC有家族史。临床表现以活动后乏力、气促、心悸,腹胀、双下肢和颜面部浮肿伴尿量减少,心率增快、肝脏增大等心功能不全表现为主。4例患儿表现为突发晕厥,6例患儿有夜间阵发性呼吸困难,端坐呼吸等表现的急性左心心功能不全发作。34例DCM、LVNC、EFE患者以心脏收缩功能不全为主,19例HCM、RCM患者以心脏舒张功能不全为主。34例以心脏收缩功能不全为主的心肌病患者,出现心率增快,心脏浊音界扩大的比率高于以心脏舒张功能不全为主的心肌病(P0.05),入院时心功能分级以Ⅲ、Ⅳ级心功能不全为主的比率高于以心脏舒张功能不全的患者(P0.05),其中随访29例,时间6个月至3年,症状消失或减轻,心脏缩小的比率为58.62%。19例以心脏舒张功能不全为主的患者随访10例,时间6个月至3年,症状加重及死亡的比率为70.00%。结论：本组儿童心肌病患者的发病年龄较小,男性多于女性,多为散发病例,以DCM所占比例最高,临床以心功能不全表现为主,其中以心脏收缩功能不全为主的心肌病患者,表现重,预后相对较好。以心脏舒张功能不全为主的心肌病患者,表现较轻,预后较差。第二部分磁共振心脏成像在儿童心肌病诊断及心功能评价中的临床价值目的：探讨Echo及cMRI技术在儿童心肌病诊断及心功能评价中的临床价值。方法：53例儿童心肌病患者作为病例组,22例健康志愿者作为正常对照组,对病例组及对照组行Echo和cMRI检查,并按纽约心脏协会(NYHA)的心功能分级标准对病例组进行分级。比较两种检查方法在显示心肌病特征性的形态变化中的优势和测量所得心功能指标的差异,包括左室舒张末期容积(EDV)、左室收缩末期容积(ESV)、左室射血分数(EF)、左室短轴缩短率(FS)、高峰充盈率(PFR)、快速充盈期与心房收缩期二尖瓣口血液比(E/A)、等容舒张时间(IVRT),并分别与临床心功能分级进行相关性分析。结果:cMRI能精确清晰的显示整个心脏的解剖结构,提供高分辨率的图像信息,延迟增强可以提示心肌纤维化,较Echo有明显优势。cMRI三维容积测量法测量心功能不受心腔形状、大小的影响,较Echo准确可靠。病例组和对照组cMRI测得的心功能指标中EDV、ESV、 EF、FS低于Echo检测值(P0.05)。Echo和cMRI测得的反映心脏收缩功能的指标EF、FS与临床心功能分级均具备相关性(相关系数分别为-0.577,-0.596,-0.583,-0.503)；cMRI测得的反映心脏舒张功能的指标PFR与临床心功能分级具备相关性(r=-0.477),而Echo测得的反映心脏舒张功能的指标E/A、IVRT与临床心功能分级不具备相关性(相关系数分别为0.086,-0.057)。病例组中34例DCM、LVNC、EFE患者cMRI测得的EDV、ESV、EF、FS与正常对照组差异有统计学意义(P0.05),以心脏收缩功能不全为主。19例HCM、RCM患者cMRI测得的PFR、EDV与正常对照组差异有统计学意义(P0.05),以心脏舒张功能不全为主。结论:cMRI在显示心肌病特征性的形态变化方面较Echo更有优势,检测心功能更为准确、可靠,与NYHA临床心功能分级的相关性更好,对儿童心肌病的诊断及心功能评价具有很高的临床实用价值。第三部分心肌病的基因突变筛查目的：筛查本组心肌病患者的相关致病基因,与国外报道的不同种族的基因突变位点进行比较,以发现本组儿童心肌病的致病基因特点。方法：采集重庆医科大学附属儿童医院心内科近4年来收治的35例确诊为心肌病患儿的外周静脉血标本,其中男性22例,女性13例,以20例健康志愿者作为对照组,提取基因组DNA。选取病例组35例样本中DCM、HCM、RCM患者各2例共6例无血缘关系的先证者,对编码肌节蛋白基因包括p肌球蛋白重链基因MYH7,肌球蛋白结合蛋白C基因MYBPC3,心脏肌钙蛋白T基因TNNT2,心脏肌钙蛋白I基因TNNI3,α-原肌球蛋白1基因TPMI,肌球蛋白轻链2基因MYL2,肌球蛋白轻链3基因MYL3,α肌动蛋白基因ACTC1,编码Z盘蛋白基因(T帽蛋白基因TCAP),编码细胞支架蛋白基因(tafazzin蛋白基因TAZ),编码核膜蛋白基因(核纤层蛋白基因LMNA)共11个基因的基因编码序列采用Sanger双脱氧链终止法进行直接测序。筛选出的突变位点在病例组35例样本中的剩余29例样本及对照组20例样本中进行检测。结果：基因测序结果在1例HCM和1例RCM患者中,MYH7的编码区发现1个已知的错义突变位点(A26V, rs 186964570 CT),位于第4号外显子,所编码的氨基酸由原来的丙氨酸(Ala)变成了缬氨酸(Val)。在2例HCM、2例RCM和1例DCM患者中,TNNT2的编码区发现1个已知的同义突变位点(I106I, rs3729547 CT),位于TNNT2第10号外显子,所编码的氨基酸不变,仍然为异亮氨酸(Ile)。在1例RCM患者中,TNNT2的编码区发现1个已知的错义突变位点(K260R, rs3730238 AG),位于TNNT2第14号外显子,所编码的氨基酸由原来的赖氨酸(Lys)变成了精氨酸(Arg)。其中已知的2个错义突变位点在目前报道的功能研究中认为其可能为良性突变。在HCM、DCM、RCM各2例患者中,TPM1和MYBPC3的编码区分别发现一个未知的同义突变位点,分别位于第4号和第19号外显子,没有造成氨基酸序列的改变；在TNNI3的编码区发现一个未知的错义突变位点(K50Q,AC),位于第4号外显子,所编码的氨基酸由原来的Lys变成了谷氨酰胺(Gln)；在ACTC1的编码区发现一个未知的错义突变位点(A206G,CG),位于第5号外显子,所编码的氨基酸由原来的Ala变成了甘氨酸(Gly)。在病例组35例样本中剩余的29例样本及对照组20例样本中检测这2个未知的错义突变位点,发现所有样本均存在该位点的突变,证明其为SNP位点。结论：本组病例筛选出已知的2个错义突变和1个同义突变位点位于MYH7, TNNT2,未知的2个同义突变和2个错义突变位点位于TPM1, MYBPC3, TNNI3和ACTC1,均位于编码肌节蛋白基因,是目前儿童心肌病报道较多的相关致病基因。而相同的基因突变位点出现在不同的临床表型,提示临床表型的确定存在着复杂的基因修饰。
【关键词】：儿童 心肌病 心功能不全 儿童 心肌病 心功能分级 磁共振心脏成像 超声心动图 儿童 心肌病 基因突变 同义突变 错义突变
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R725.4
【目录】：

• 符号说明5-6
• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-21
• 前言21-23
• 第一部分 儿童心肌病的临床特点23-30
• 1 材料与方法23-25
• 2 结果25-27
• 3 讨论27-29
• 4 结论29-30
• 第二部分 磁共振心脏成像在儿童心肌病诊断及心功能评价中的临床价值30-43
• 1 材料与方法30-31
• 2 结果31-40
• 3 讨论40-41
• 4 结论41-43
• 第三部分 心肌病的基因突变筛查43-56
• 1 材料与方法43-48
• 2 结果48-53
• 3 讨论53-55
• 4 结论55-56
• 全文总结56-58
• 参考文献58-65
• 文献综述65-76
• 参考文献70-76
• 致谢76-78
• 博士期间发表的论文78

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本文编号：521299