奥美沙坦及远程缺血中、后处理对SHR心肌IR损伤的作用及机制研究

发布时间：2017-09-20 04:37

  本文关键词：奥美沙坦及远程缺血中、后处理对SHR心肌IR损伤的作用及机制研究

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【摘要】：研究背景：缺血性心脏病是全球范围内因病死亡的最主要因素。对缺血性心脏病治疗的主要策略是早期的再灌注和恢复血流。然而,再灌注本身会造成进一步的损伤。因此,研究能够减轻缺血再灌注损伤的药物处理或手术操作方式具有重要的临床意义。高血压是常见的心血管系统风险因素,它能够增加心肌负荷,加重心肌缺血再灌注损伤。血管紧张素Ⅱ受体抑制剂是一类广泛用于治疗高血压的药物。奥美沙坦作为一种新型的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂在降压的同时兼顾心血管系统的保护作用。然而,长期服用奥美沙坦是否能减轻自发性高血压大鼠的缺血再灌注损伤仍是未知。故本文第一部分研究了长期服用奥美沙坦对自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用,并对其机制进行了探讨。远程缺血处理是新型的减轻缺血再灌注损伤的保护策略。这种保护策略可用于心脏缺血前、心脏缺血中或是心脏缺血后。而在临床应用中,与远程缺血预处理相比,远程缺血中处理和远程缺血后处理具有更为广泛的应用前景。目前对远程缺血中处理以及远程缺血后处理的研究仍处于早期阶段,且未有文献报道远程缺血处理在自发性高血压大鼠中是否具有保护作用。故本文的第二、三、四部分分别研究了远程缺血中处理、远程缺血后处理以及两者的联合处理对自发性高血压大鼠缺血再灌注损伤的作用,讨论了奥美沙坦对远程缺血中处理、远程缺血后处理以及联合处理的保护作用的影响。在本文所附的综述中,对远程缺血中处理和远程缺血后处理的现有模型、算法、机制和临床应用进行了综述。第一部分奥美沙坦在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用目的：奥美沙坦是一种在临床中广泛应用的新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂。除降低血压之外,奥美沙坦兼顾心血管保护功能。然而,奥美沙坦对自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)的缺血再灌注(Ischemia reperfusion, IR)损伤是否具有保护作用仍不明确。本部分的主要研究目的在于：1、研究奥美沙坦对SHR的IR损伤是否具有保护作用；2、研究服用奥美沙坦对HMGB1及HIF-1α表达的影响。方法：40只大鼠随机分为两个大组：赋形剂(Vehicle)组和奥美沙坦(Olmesartan)组。赋形剂组中除正常饮食外,给予大鼠四周赋形剂(蒸馏水)处理。奥美沙坦组中除正常饮食外,给予大鼠四周奥美沙坦处理。两组大鼠再被随机分配到以下两个亚组：伪手术(Sham)组和缺血再灌注(IR)组。Sham组：缝合线穿过SHR的左冠状动脉前降支下方,但不阻断血流；IR组：对大鼠的左冠状动脉前降支阻断血流40分钟后,给予180分钟再灌注处理。检测各组大鼠左室肥厚指数(Left ventricular mass index, LVMI)、肌酸激酶(Creatine kinase, CK)、缺血和再灌注期间的心率变化、心律失常评分、梗死面积、HMGB1的蛋白表达和HIF-1α的mRNA表达。结果：与服用赋形剂的大鼠相比,服用奥美沙坦四周后,大鼠血压显著降低,左室肥厚显著减轻。与Vehicle-sham组相比,Olmesartan-sham组中HMGB1和HIF-1α的表达显著降低。与Vehicle-IR组相比,Olmesartan-IR组中梗死面积、CK值以及HMGB1的表达显著减少。服用奥美沙坦大鼠中IR损伤引发的HIF-1α表达的增加比例大于服用赋形剂大鼠中IR损伤引发的HIF-1α表达的增加比例。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、奥美沙坦在SHR中除降低血压、改善了左室肥厚外,还减轻了心肌IR损伤；2、奥美沙坦能减少HMGBl和HIF-1α的表达；3、奥美沙坦的保护作用与其抗氧化和抗炎症的特性有关。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、奥美沙坦在SHR中除降低血压、改善了左室肥厚外,还减轻了心肌IR损伤；2、奥美沙坦能减少HMGBl和HIF-1α的表达；3、奥美沙坦的保护作用与其抗氧化和抗炎症的特性有关。第二部分 远程缺血中处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用目的：远程缺血中处理(Remote ischemic perconditioning, RIPER)是减轻缺血再灌注(Ischemia reperfusion,IR)损伤的新策略。然而远程缺血中处理在自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)中是否有效仍不明确。本部分的主要研究目的在于：1、研究RIPER在SHR中是否仍具有保护作用；2、研究服用奥美沙坦四周是否影响RIPER的保护作用；3、研究保护作用是否与HIF-1α, miR-21及miR-210有关。方法：60只大鼠随机分为两个大组：赋形剂(Vehicle)组和奥美沙坦(Olmesartan)组。赋形剂组中除正常饮食外,给予大鼠四周赋形剂(蒸馏水)处理。奥美沙坦组中除正常饮食外,给予大鼠四周奥美沙坦处理。两组大鼠再被随机分配到以下三个亚组：伪手术(Sham)组、缺血再灌注(IR)组和远程中处理组(RIPER). Sham组：缝合线穿过SHR的左冠状动脉前降支下方,但不阻断血流；IR组：对大鼠的左冠状动脉前降支阻断血流40分钟后,给予180分钟再灌注处理；RIPER组：左前降支阻断血流后,使用止血带阻断大鼠的左后肢血流,做3周期5分钟缺血/5分钟再灌注的远程中处理,余同IR组。检测各组大鼠左室肥厚指数(Left ventricular mass index, LVMI)、肌酸激酶(Creatine kinase, CK)、缺血和再灌注期间的心率变化、心律失常评分、梗死面积及病理变化、HIF-1α的mRNA表达、miR-21的mRNA表达以及miR-210的mRNA表达。结果：服用奥美沙坦四周后,大鼠血压显著降低,左室肥厚显著减轻。在服用赋形剂的大鼠中,Vehicle-IR组及Vehicle-RIPER组的CK值、梗死面积大小、缺血期间和再灌注期间的心律失常评分无显著差异。RIPER的保护作用在SHR中消失。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,CK值、梗死面积及再灌注期间的心律失常评分在Olmesartan-RIPER组中显著减少。奥美沙坦恢复了RIPER的保护作用。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,HIF-1α的表达,miR-21的表达和miR-210的表达在Olmesartan-RIPER组中显著增加。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、RIPER的心肌保护作用在SHR中消失；服用奥美沙坦后,RIPER的保护作用得到恢复；2、RIPER保护作用的恢复与HIF-1α的上调和凋亡相关基因miR-21和miR-210的上调有关。(Creatine kinase, CK)、缺血和再灌注期间的心率变化、心律失常评分、梗死面积及病理变化、HIF-1α的mRNA表达、miR-21的mRNA表达以及miR-210的mRNA表达。结果：服用奥美沙坦四周后,大鼠血压显著降低,左室肥厚显著减轻。在服用赋形剂的大鼠中,Vehicle-IR组及Vehicle-RIPER组的CK值、梗死面积大小、缺血期间和再灌注期间的心律失常评分无显著差异。RIPER的保护作用在SHR中消失。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,CK值、梗死面积及再灌注期间的心律失常评分在Olmesartan-RIPER组中显著减少。奥美沙坦恢复了RIPER的保护作用。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,HIF-1α的表达,miR-21的表达和miR-210的表达在Olmesartan-RIPER组中显著增加。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、RIPER的心肌保护作用在SHR中消失；服用奥美沙坦后,RIPER的保护作用得到恢复；2、RIPER保护作用的恢复与HIF-1α的上调和凋亡相关基因miR-21和miR-210的上调有关。第三部分 远程缺血后处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用目的：远程缺血后处理(Remote ischemic postconditioning, RIPOST)是减轻缺血再灌注(Ischemia reperfusion, IR)损伤的新策略。然而远程缺血后处理在自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)中是否有效仍不明确。本部分的主要研究目的在于：1、研究RIPOST在SHR中是否仍具有保护作用；2、研究服用奥美沙坦四周是否影响RIPOST的保护作用；3、研究保护作用是否与HIF-1α, miR-21及miR-210有关方法：60只大鼠随机分为两个大组：赋形剂(Vehicle)组和奥美沙坦(Olmesartan)组。赋形剂组中除正常饮食外,给予大鼠四周赋形剂(蒸馏水)处理。奥美沙坦组中除正常饮食外,给予大鼠四周奥美沙坦处理。两组大鼠再被随机分配到以下三个亚组：伪手术(Sham)组、缺血再灌注(IR)组和远程后处理组(RIPOST). Sham组：缝合线穿过SHR的左冠状动脉前降支下方,但不阻断血流；IR组：对大鼠的左冠状动脉前降支阻断血流40分钟后,给予180分钟再灌注处理；RIPOST组：在复灌的同时,使用止血带阻断大鼠的左后肢血流,做3周期5分钟缺血／5分钟再灌注的远程后处理,余同IR组。检测各组大鼠左室肥厚指数(Left ventricular mass index, LVMI)、肌酸激酶(Creatine kinase, CK)、缺血和再灌注期间的心率变化、心律失常评分、梗死面积及病理变化、HIF-1α的mRNA表达、miR-21的mRNA表达以及miR-210的mRNA表达。结果：服用奥美沙坦四周后,大鼠血压显著降低,左室肥厚显著减轻。在服用赋形剂的大鼠中,Vehicle-IR组及Vehicle-RIPOST组的CK值、梗死面积大小、缺血期间和再灌注期间的心律失常评分无显著差异。RIPOST的保护作用在SHR中消失。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,CK值和梗死面积在Olmesartan-RIPOST组中显著减少。在服用奥美沙坦的大鼠中,再灌注期间的心律失常评分在Olmesartan-RIPOST组与Olmesartan-IR组之间无显著差异。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,HIF-1α的表达,miR-21的表达和miR-210的表达在Olmesartan-RIPOST组中显著增加。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、RIPOST的保护作用在SHR中消失；服用奥美沙坦后,RIPOST的保护作用得到恢复；2、 RIPOST保护作用的恢复与HIF-1α的上调和凋亡相关基因miR-21和miR-210的上调有关。第四部分 远程缺血中处理联合远程缺血后处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用目的：远程缺血中处理(Remote ischemic perconditioning, RIPER)和远程缺血后处理(Remote ischemic postconditioning, RIPOST)是减轻缺血再灌注(Ischemia reperfusion, IR)损伤的新策略。然而,远程缺血中处理和远程缺血后处理的联合处理在自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rat, SHR)中是否具有联合保护作用仍不明确。本部分的主要研究目的在于：1、研究RIPER和RIPOST的联合处理在SHR中是否仍具有保护作用；2、研究与单独使用RIPER和RIPOST相比,联合处理是否具有叠加保护作用；3、研究服用奥美沙坦四周是否影响RIPER和RIPOST的联合处理的保护作用。方法：100只自发性高血压大鼠随机分为两个大组：赋形剂(Vehicle)组和奥美沙坦(Olmesartan)组。赋形剂组中除正常饮食外,给予大鼠四周赋形剂(蒸馏水)处理。奥美沙坦组中除正常饮食外,给予大鼠四周奥美沙坦处理。两组大鼠再被随机分配到以下五个亚组：伪手术(Sham)组、缺血再灌注(IR)组、远程中处理(RIPER)组、远程后处理组(RIPOST)和联合(RIPER+RIPOST)组。Sham组：缝合线穿过大鼠的左冠状动脉前降支下方,但不阻断血流；IR组：对大鼠的左冠状动脉前降支阻断血流40分钟后,给予180分钟再灌注处理；RIPER组：左前降支阻断血流后,使用止血带阻断大鼠的左后肢血流,做3周期5分钟缺血／5分钟再灌注的远程中处理,余同IR组；RIPOST组：在复灌的同时,使用止血带阻断大鼠的左后肢血流,做3周期5分钟缺血／5分钟再灌注的远程后处理,余同IR组；RIPER+RIPOST组：在左前降支阻断血流后和复灌的同时,使用止血带阻断大鼠的左后肢血流,做3周期5分钟缺血／5分钟再灌注的联合处理,余同IR组。检测各组大鼠左室肥厚指数(Left ventricular mass index, LVMI)、肌酸激酶(Creatine kinase, CK)、缺血和再灌注期间的心率变化、心律失常评分、梗死面积及病理变化、HIF-1α的mRNA表达、miR-21的mRNA表达以及miR-210的mRNA表达。结果：服用奥美沙坦四周后,大鼠血压显著降低,左室肥厚显著减轻。在服用赋形齐U的大鼠中,Vehicle-IR组、Vehicle-RIPER组、Vehicle-IPOST组和Vehicle-RIPER+RIPOST组CK值、梗死面积大小、缺血期间和再灌注期间的心律失常评分无显著差异。RIPER、RIPOST和RIPER+RIPOST的联合处理在SHR中的保护作用消失。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,CK值和梗死面积在Olmesartan-RIPER组、Olmesartan-RIPOST组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组中显著减少,但CK值和梗死面积在Olmesartan-RIPER组、Olmesartan-RIPOST组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组之间无显著差异。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,HIF-1α的表达在Olmesartan-RIPER组、Olmesartan-RIPOST组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组中显著增加,但HIF-1α的表达在Olmesartan-RIPER组 、Olmesartan-RIPOST组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组之间无显著差异。在服用奥美沙坦的大鼠中,联合处理在减少梗死面积方面没有叠加保护作用可能与联合处理不能使HIF-1α的表达进一步增加有关。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,再灌注期间的心律失常评分在Olmesartan-RIPER组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组中显著减少；Olmesartan-RIPOST组与Olmesartan-IR组相比无显著差异。心律失常评分在Olmesartan-RIPER组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组之间无显著差异。服用奥美沙坦之后,联合处理不能进一步减少心律失常的发生,这与RIPOST不能降低再灌注期间心律失常有关。在服用奥美沙坦的大鼠中,与Olmesartan-IR组相比,miR-21的表达和miR-210 的表达在Olmesartan-RIPER组、Olmesartan-RIPOST组和Olmesartan-RIPER+RIPOST组中显著增加；且与Olmesartan-RIPER组和Olmesartan-RIPOST组相比,miR-21的表达和miR-210的表达在Olmesartan-RIPER+RIPOST组中进一步显著增加,表明服用奥美沙坦之后,联合处理在抑制凋亡方面具有叠加保护作用。结论：基于上述数据,本研究首次证实：1、RIPER与RIPOST的联合处理的保护作用在SHR中消失；服用奥美沙坦后,RIPER与RIPOST的联合处理的保护作用得到恢复；2、在服用奥美沙坦之后,与单独使用RIPER、RIPOST相比,RIPER与RIPOST的联合处理不能进一步减少CK、梗死面积和再灌注期间的心律失常；3、在服用奥美沙坦之后,与单独使用RIPER、RIPOST相比,RIPER与RIPOST的联合处理能够通过进一步上调miR-21以及miR-210的表达进一步抑制凋亡。
【关键词】：奥美沙坦 自发性高血压大鼠 缺血再灌注损伤 奥美沙坦 自发性高血压大鼠 缺血再灌注损伤 远程缺血中处理 奥美沙坦 自发性高血压大鼠 缺血再灌注损伤 远程缺血后处理 奥美沙坦 自发性高血压大鼠 缺血再灌注损伤 远程缺血中处理 远程缺血后处理
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R544.1;R542.2
【目录】：

• 中文摘要8-16
• 英文摘要16-26
• 符号说明26-28
• 第一部分 奥美沙坦在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用28-57
• 前言28-29
• 材料与方法29-40
• 结果40-41
• 讨论41-44
• 结论44-45
• 附表45-47
• 附图47-51
• 参考文献51-57
• 第二部分 远程缺血中处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用57-77
• 前言57-59
• 材料与方法59-61
• 结果61-63
• 讨论63-66
• 结论66-67
• 附表67-68
• 附图68-73
• 参考文献73-77
• 第三部分 远程缺血后处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用77-92
• 前言77-78
• 材料与方法78-81
• 结果81-82
• 讨论82-85
• 结论85-86
• 附表86-87
• 附图87-89
• 参考文献89-92
• 第四部分 远程缺血中处理联合远程缺血后处理在自发性高血压大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用92-109
• 前言92-93
• 材料与方法93-97
• 结果97-100
• 讨论100-101
• 结论101-102
• 附表102-103
• 附图103-107
• 参考文献107-109
• 综述109-136
• 参考文献129-136
• 致谢136-137
• 攻读博士期间发表论文137-138
• 学位论文评阅及答辩情况表138-139
• 英文论文1139-156
• 英文论文2156-174

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本文编号：885977