新型兽药Fluralaner的合成工艺研究

发布时间：2021-03-28 18:56

  氟雷拉纳(fluralaner)是一种新型广谱兽药,属于异唑啉类动物杀虫剂,通过干预γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道发挥其作用,与苯基吡唑类,环戊二烯类和大环内酯类等动物杀虫剂相比较而言,氟雷拉纳在分子结构、作用位点、选择性以及交互抗性等方面均有者显著的差异,具有对哺乳动物安全、杀虫活性较高等特性。本文重点研究设计了一条可行的、易于工业化的氟雷拉纳合成路线,并对合成氟雷拉钠的三个关键中间体及目标产物氟雷拉纳进行了合成工艺研究。本文氟雷拉纳的合成采用了汇聚式合成方式,通过对目标产物的分子结构进行分析,将其拆分成三个片段即中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ,首先对这三个片段进行分别合成后再进行组装得到目标产物。在参考有关文献的基础上设计了氟雷拉纳合成路线,选用便宜易制备的中间体2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯(中间体Ⅲ)与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(中间体Ⅱ)进行1,3-位偶极加成环合,再将所得产物与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(中间体Ⅰ)进行酰胺化缩合得到目标产物。在合成中对各步反应条件进行了改进与优化,使用了便宜的“绿色”氧化剂过硫酸氢钾复合盐和便宜且易得的KⅠ,并选用了水和甲醇的混合溶剂进行1,3-偶极加成环合制备异恶唑啉化合物,最终目标产物纯度达到了98.9%,收率为50.3%(以中间体Ⅱ计),整个工艺条件能够满足工业化生产要求。在中间体Ⅰ合成中,本文设计了一条未见文献报道的合成工艺路线,该路线以甘氨酸为起始原料,通过氨基保护、酰胺化反应、脱保护以及成盐纯化等主要步骤合成得到目标产物,收率达到88.2%,工艺简单,反应条件温和,原料易得,成本较低,适宜于工业化。在中间体Ⅱ合成中,本文同样设计了一条未见文献报道的合成工艺路线,该路线以3,5-二氯苯甲酸起始原料,经酯化、三氟甲基亲核取代以及羰基witting反应,得到目标产物。产物收率为83.8%,产物纯度96.8%,该路线具有起始原料廉价易得,工艺操作简单等优点。在中间体Ⅲ合成中,以2-甲基-4-溴苯甲酸为起始原料,经酯化得到高收率2-甲基-4-溴苯甲酸甲酯,再分别经氰基取代、羟胺直接肟化简单地制得目标产物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯,总收率62.6%,产物纯度98.1%。该工艺路线具有操作简单、反应条件温和、原材料便宜易得等优点,适用于产业化。在本文研究中,将氰基在碳酸钠水溶液中与盐酸羟胺一步反应制得肟的合成方法,比文献中一般需要先将氰基还原成醛基后再与盐酸羟胺反应制得肟的方法更加简单易行,且具有收率高,成本低等综合优势。该方法为有机反应中重要中间体肟的合成提供了一种新的、便捷的研究思路。同时,本文对中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ及目标产物氟雷拉纳均进行了1H-NMR、13C-NMR分析,化合物结构得到确证。


本文编号：1490162