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结直肠癌异质性是分子相互作用网络形成的多个稳健状态

发布时间:2020-08-22 03:53
【摘要】:结直肠癌具有异质性,不同亚型对于治疗的反馈和预后有明显差别,因此有必要对其进行分型进而对各亚型给出不同的治疗策略。目前的分子分型方法主要是从表达谱数据出发进行的生物统计研究。但这一方法对于数据本身和分析策略敏感,无法保证结果的普适性。其次,本文指出了由于生命过程中无处不在的随机性,完全由数据出发的统计分析无法处理高噪声的样本。本文从表达谱产生机制出发,构造了一个结直肠癌核心分子-细胞相互作用调控网络,并且探索了它的非线性动力学性质。网络动力学分析揭示了具有多个吸引域的势景观,通过对这些不同吸引域的分子特征分析,发现这些吸引域既表征了正常肠的特征,也刻画了多个稳健的肿瘤亚型。我们将模型预测结果和浙江大学第二附属医院收集的结直肠癌病例表达谱数据对比,验证了模型的可靠性。结合理论预测和实验数据,我们发现结直肠癌的发病机理可能涉及胃肠发育路径的信号通路以及间叶细胞系分化的相关分子如Stat5、BMP、Runx和Hox转录家族。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R735.34
【图文】:

分析图,基因表达谱,分析图,肠癌


图 1- 1 无指导的基因表达谱分析图。对包括 443 个肠癌样本和 1459 个基因的表达谱矩阵的聚类分析进行肠癌的分型。[26]Fig.1-1 Unsupervised gene expression analysis of the discovery set of 443 colon cancers. Heatmapof the 1,459 probe sets ordered by subtype.尽管由表达谱出发进行分型再考察临床意义这一方法取得了大量的进展,“数

细胞网络,癌症,势函数,内源性


图 1-2 三种典型情况下的癌症内源性分子-细胞网络的势函数。网络中包括健康、癌症以及其他稳定状态。这个势函数从内源性网络中的非线性相互作用、内源性网络和其他层次调控的协作以及噪声的影响中涌现出来。癌症的发生可以被理解为一个从健康态到癌症态的随机转换,这个转换过程中会经过一个过渡态,或者一组过渡态。对于网络动力学的扰动,比如环境的改变,可能会导致势函数形状的改变,比如从子图 a 到 b,健康态从稳定状态变成亚稳态,导致转换到癌症状态的概率增加。对于癌症晚期的病人,这个势函数可能类似于子图 c 中的情况,显示出正常态已经变成一种临界状态甚至不稳定状态[15, 29]。

流程图,癌症,内源性,网络理论


图 1- 3 内源性网络理论建模癌症的流程图[29]。Fig.1 3 Flow diagram for endogenous molecular-cellular modeling of cancer.从内源性网络的视角来看,肿瘤异质性可以得到明确的解释。包括正常状态与癌症状态都是内源性分子间相互作用网络中自然涌现出的稳态,可能有多个稳态代表着不同生物学意义的癌症亚型,这就是肿瘤异质性的起因。本文第三章和

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本文编号:2800232

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