肿瘤细胞表型转换的非线性随机动力学研究

发布时间：2020-12-07 05:32

　　肿瘤,特别是恶性肿瘤,是危害人类健康的重大疾病之一,其中结肠癌和乳腺癌分别是男性和女性癌症患者发生率和死亡率较高的两种癌症。在临床治疗上,肿瘤异质性一直是临床医生治疗癌症时面临的一个重大问题。大量实验表明:肿瘤的异质性与肿瘤内部存在多种不同的癌细胞表型及细胞表型之间存在随机转换的行为具有密切关系。因此,研究癌细胞不同表型之间的随机转换的生物学机制以及动力学行为已成为生物物理学的前沿课题之一。本文主要利用随机非线性理论以及数值模拟技术,分别针对结肠隐窝中与结肠癌产生密切相关的三种细胞表型的单向转换系统和乳腺肿瘤中三种细胞表型的双向转换系统展开了细胞表型转换的非线性随机动力学机制研究,取得了以下研究成果:（1）基于结肠隐窝的连续确定性模型,引入四种反馈机制（LL,LS,SL,SS）,我们研究了噪声对结肠隐窝中各细胞种群稳态附近相对涨落的影响。利用Langevin理论,从理论上推导出系统在稳态附近的Fano因子、协方差以及敏感性等理论公式;在合理的参数条件下,对不同反馈机制中三种细胞种群（干细胞、过渡细胞、完全分化细胞）随时间的演化过程、各稳态值随净增长率的变化规律及稳态附近的相对涨落大小进... 

【文章来源】：华中师范大学湖北省 211工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：119 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

Tomlinson和Bodmer隔室模型示意图[[45]a

博ｉ学位论文??＼＾＾ｐ／?ＤＯＣＴＯＲＡＬ?ＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ??（图１．６左），其中图中的Ｘｉ可以表示ＧＡＴＡＫ?ＯＣＴ４或Ｎａｎｏｇ，而Ｘ２表示相对应??的其它三个基因中另一个。??根据这一简单的唯象模型，可以写出一个与之对应的能够描述该模型的动力学??ＯＤＥｓ??（１．３２）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?１１１?；??＾?＝?＿３５Ｌ?＋?Ｊｉ＾１＿＿ｋｘ?＝?Ｆ?（１．３３）??ｄｔ?Ｓｎ＋ｘｎ２?Ｓｎ?＋?ｘ＾?２??其中Ｊｄ，＆表示相应地转录因子乂１和又２表达量随时间的变化量，ａｉ，?＆表示两个??因子的自刺激强度，Ｚｎ，＆分别表示一个转录因子对另一个因子的抑制能力，幻，??分别表示两因子的自身降解速率。参数Ｓ１为方程中阶梯函数（希尔函数）转换的??临界阈值，而《是希尔系数，代表函数的变化的陡峭程度。《越大表示希尔函数变??化越陡峭。??一?：ｊ；??ｄ?ｉ??－１?－１．５??Ｘ??图１．６简单的两基因互抑制调控模型（左）以及重建的Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ的表观遗传景观图（右）??［６２，６３］?〇??考虑细胞内部噪声的影响，上述确定性常微分方程（１．３２）和（１．３３）可以写?

四种反馈机制都可以用来描述正常状态的结肠隐窝内各细胞种群的动力学行为，即??千细胞的大小始终很小且三种细胞表型在不同的初始条件下都可以达到一个固定??的动态平衡状态（图３．２）。这些结果表明在描述健康的结肠隐窝细胞群体动力学行??为时，四种可能的反馈机制都是有效的，无法区分哪种反馈机制更加合理。??下面我们考虑含有随机涨落的情况，三种细胞表型的细胞数随时间的变化可以??用以下的随机动力学方程表示：??＾?＝?（ａｒ３－ａ〇Ｎ０－（ａ２?＋?ｋ〇Ｎ〇?）Ｎ０＋＾０Ｃｔ）?（３．９）??ａｔ?ｌ?＋?ｍ０Ｎ。??＾?＝?（Ａ－?ＡＷ?￣（Ａ?＋７＾ｒ）＾ｉ＋（？２?）Ａｒ°?＋＾＞（／）?（３．１０）??ａｔ?１?＋?ｗ＾?ｌ?＋?ｍＱＮ０??＾＋?＾＋＾?（〇?〇．?ｉｄ??ａｔ?１?＋?ｍｌＮｌ??其中６（０?Ｇ＿?＝?０，ｌ，２．）分别是三种细胞表型随机噪声项。这里，我们在确定性方程??（３．１）?－?（３．３）右边直接加入一个随机噪声项用来表示系统的内噪声，而三个内??噪声在稳态附近的统计性质可以利用Ｌａｎｇｅｖｉｎ理论的两个基本假设得到［６７］。它们??分别是：??４８??


本文编号：2902721