c-Cbl介导IRF3泛素化负向调控抗病毒固有免疫

发布时间：2017-04-05 05:17

  本文关键词：c-Cbl介导IRF3泛素化负向调控抗病毒固有免疫，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：TLR、RLR和NLR三类模式识别受体(PRR)是免疫细胞识别病原保守成分启动固有免疫和适应性免疫的重要分子。固有免疫系统组成了抗病毒感染的第一道防线,机体识别入侵的病毒后,PRRs通过活化下游的信号通路启动免疫应答,进而分泌Ⅰ型干扰素(Interferons, IFNs)清除病毒。在病毒感染中,转录因子IRF3(Interferon regulatory factor3)被磷酸化激活,二聚化后转入细胞核,诱导干扰素的分泌和启动细胞抗病毒免疫反应。对IRF3翻译后修饰的研究中,泛素化和去泛素化在调控IRF3的活性中起重要作用。本课题拟对此展开研究,期望阐明IRF3转录后修饰在模式识别受体介导的Ⅰ型干扰素反应中的分子机制,为病毒感染性疾病防治新方法的建立提供新的候选分子。 c-Cbl (Casitas B-lineage lymphoma)是细胞中的原癌基因,在血液系统恶性肿瘤中检测到有广泛突变。作为E3泛素酶,c-Cbl是受体酪氨酸激酶的重要调节分子。c-Cbl的TKB (tyrosine kinase binding)结构域能够结合受体酪氨酸激酶,c-Cbl的RING手指结构域对它的E3酶活性起到重要作用。以前的研究表明,c-Cbl可以作为E3分子调控RIG-I、IRF8等分子泛素化,与细胞Ⅰ型干扰素的产生以及抗病毒反应有密切的关系。 我们研究发现c-Cbl能负向调控PRRs诱导的Ⅰ型干扰素的产生,用特异性的c-Cbl干扰RNA下调小鼠来源的巨噬细胞c-Cbl表达,能够促进VSV、poly(I:C)和LPS刺激诱导的IFN-p的产生。利用双荧光素酶报告基因方法,用c-Cbl筛选了细胞抗病毒信号通路上重要的节点蛋白RIG-I、MAYS、TBK1和IRF3,结果发现c-Cbl能够明显影响IR3蛋白的稳定性,而未见其mRNA水平的变化。同时,我们用免疫共沉淀的方法检测到c-Cbl与IRF3在生理状态下能够结合,且证实c-Cbl可以促进IRF3的K-48位泛素化及其蛋白酶体途径的降解,从而负向调控病毒感染诱导的Ⅰ型干扰素的产生。 综上所述,我们研究证实c-Cbl通过影响IRF3蛋白的稳定性,从而调控Ⅰ型干扰素的表达。众所周知,病毒感染机体后,机体通过产生干扰素来清除病毒,但维持一个适当水平的干扰素对机体本身的稳态是至关重要的,而c-Cbl在其中起到一个重要的调控作用。因此,我们的研究不仅提供了一个细胞抗病毒感染中新的负反馈调节机制,同时也对抗病毒药物的研制和自身免疫疾病药物的发展提供了一个潜在靶点。
【关键词】：Ⅰ型干扰素 干扰素调节因子3 c-Cb1 固有免疫
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R392
【目录】：

• 致谢4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 缩略词表9-11
• 1 前言11-14
• 2 材料与方法14-20
• 3 实验结果20-38
• 4 讨论38-41
• 参考文献41-44
• 综述44-53
• 参考文献50-53
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果53

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 马海涛;;全球创新型城市建设的模式提炼[J];科学;2013年04期

2 李翔;田nI;张艳;;NLRP3炎性复合体在抗感染免疫中的作用[J];细胞与分子免疫学杂志;2012年04期

  本文关键词：c-Cbl介导IRF3泛素化负向调控抗病毒固有免疫，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：286546