NKG2D的结构与功能

发布时间：2020-11-15 06:02

　　 目的:探讨NK细胞活化性受体NKG2D的结构与功能。方法:采用回顾性分析法系统归纳总结国内外近20年有关NKG2D结构与功能的研究资料。结果:NKG2D是表达于NK细胞表面的Ⅱ型膜蛋白受体,其基因定位于12p12. 3-p13. 1,含10个外显子和9个内含子。NKG2D单聚体蛋白质的三维结构含2个α螺旋,2个β片层,4个二硫键,主要依靠接头蛋白传递活化信号。NKG2D以同源二聚体形式结合DAP10,并使之磷酸化,然后与肿瘤表面的相应配体MICA、MICB、ULBPs结合,激活PI3K、PLCγ2、JNK-cJunN等信号通路,使NK细胞TNF-α、IFN-γ、颗粒酶释放分泌增加,Fas L、TRAIL表达上调,对肿瘤细胞发挥细胞毒性效应。结论:活化的NK细胞高表达NKG2D,而肿瘤细胞则高表达MICA、MICB、ULBPs,活化NK细胞表面的NKG2D与MICA、MICB、ULBPs结合,触发NK细胞释放多种细胞因子、分泌颗粒酶、表达Fas L、TRAIL,使靶细胞溶解,多途径发挥抗肿瘤作用。
【部分图文】：

痈ㄖ?斡耄?⒂?CD94分子形成异源二聚体。值得注意的是，NKG2A的细胞质结构域含两个与含有络氨酸蛋白2结构域同源的磷酸酶-1(Srchomologyregion2domain-containingphosphatase-1，SHP-1)相关联的免疫酪氨酸抑制性受体(Immu-noreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs，ITIMs)基序，这些抑制性基序在胞质结构域由一致的序列I/VXYXXV/L组成，能够在受体配体结合后导致ITIM的酪氨酸磷酸化［7］，随后招募细胞内SHP-1酪氨酸磷酸酶，然后使激活的级联信号分子上的酪氨酸图1NK细胞受体Fig．1NKcellreceptorsNote:ActivatedreceptorscanbeexpressedonNKcells，suchasNKG2D，C，NKp46，CD16andothers，andmultipleinhibitoryreceptorsalsocanbeexpressedonNKcells，suchasNKD2A，NKG2Bandsoon．表1NK细胞活化性受体和抑制性受体Tab．1ActivatoryandinhibitoryreceptorsofNKcellsFunctionalclassificationStructuralclassificationＲeceptorinhumanChromosomelocalizationNumberofexonsＲeceptorinmiceChromosomelocalizationNumberofexonsActivatoryreceptorNCＲNKp46orLy94orMar-119p13．429NKp46orNCＲ17;7A17NKp306p21.325///NKp446p21.16///C-typelectin-likereceptor(CD94/NKG2family)NKG2D12p12.3－p13.18/9/10NKG2D(main)6F3;663.44cM9CD94/NKG2C12p13.26CD94/NKG2C6;6F37CD94/NKG2E12p13.27CD94/NKG2E6;6F37CD94/NKG2F12p13.24CD94/NKG2F//CD16112p13.316CD1616F3;663.09cM6Ly49d、6F3;663.44cM7Ly49h6F3;663.44cM8KIＲsKIＲ2DS119q13.411－－－KIＲ2DS419q13

细胞毒活性的表型密切相关，HNK1/HNK1单倍型较LNK1/LNK1对揭示癌症风险的降低更有意义。在NK细胞NKG2D的表达中，LNK1/LNK1、LNK1/HNK1、HNK1/HNK1单倍型表达依次显著增加(P=0.003)，或以个体单倍型标记的单核苷酸多态性(haplotype-taggingsinglenucleotidepolymorphisms，htSNPs)依次为主要的纯合子、杂合子、小纯合基因型(P=0.02～0.003)，提示NKG2D单倍型参与NK细胞和CD8+T细胞NKG2D蛋白的表达，使机体针对肿瘤细胞毒性反应存在明显的个体差异。图2NKG2D染色体定位Fig．2ChromosomelocalizationofNKG2DNote:HumanNKG2Dislocatedat12p12.3-p13.1.表2人/鼠源性NKG2D表达Tab．2ExpressionofNKG2DinhumanandmiceTypeHumanMurine/MouseNKcells～100%;Unactivated:～100%～100%CD8+αβTcellsAfteractivation:～100%;Memorycells:～100%Afteractivation:～100%;Memorycells:～100%CD4+αβTcellsUsuallylackFewexpressγδTcellsPeripheralγβTcells:～100%;Smallintestinalepithelialcells:AbsentDendriticepitheliumγδTcells:～100%;Unactivated:absent．ThespleenγβTCells:～25%.Smallintestinalepithelialcells:AbsentNK1．1+TcellsUndiscover70%PositiveMacrophagesAbsentLPS;IFNα/βorIFN－γ;Afteractivation:～100%ThymocytesSinglepositiveCD8+TcellsUndiscover·267·中国免疫学杂志2019年第35卷

-P2与人类同源基因的不同之处在于其胞质尾部包含由一个单独的外显子编码的13个氨基酸。NK细胞能够强烈表达NKＲ-P2，但在T细胞或NK细胞中未检测到缺乏此外显子的剪接变异体。3.2人源性NKG2D的基因结构和功能人源性NKG2D基因由10个外显子和9个内含子组成。外显子2～4编码胞内、跨膜结构域，外显子5～8编码与配体结合的结构域(图3示)，是一个突出于细胞外空间的膜结合结构域。人源性的NKG2D虽然具有特定的单核苷酸变异性，但与鼠源性NKG2D受图3人源性NKG2D基因结构Fig．3GenestructureofhumanNKG2DNote:ThegenestructureofhumanNKG2Discomposedof10exonsand9introns．Theexon2toexon4encodetheintracellularandtrans-membranedomain．Theexon5toexon8encodesthedomain，whichisprominentintheextracellularandcancombinewithaligand．体有70%同源性。Shum等［16］提取14例志愿者外周血单个核细胞中的总ＲNA，经PCＲ扩增技术确定人源性NKG2D的等位基因，发现其中至少有5个志愿者为NKG2D杂合子。对每一个供者的每一种等位基因进一步分析，依据人类基因研讨会的专家共识，发现人类NKG2D至少表达三个不同的等位基因，分别用NKG2D01、NKG2D02、NKG2D03表示，它们的登记号依次为NM-007360、AF260135、AF260136，其中“NM”表示参考序列，但三种等位基因的基因序列均表示为D12S2489E。NKG2D01基因序列最初由Houchins等［17］研究发现，与另外2种等位基因的同源性很高，仅有214和624两个位点的核苷酸不同，其中一个是同义核苷酸，另一个是反义核苷酸。214位点
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本文编号：2884425