NK细胞介导的抗HBV感染免疫作用及其机制研究

发布时间：2018-01-30 22:32

本文关键词： 肝炎乙型慢性自然杀伤细胞 NK细胞凝集素样受体亚家族KNKG2D/CD314）干扰素γ诱导蛋白-10 kD（IP-10）细胞毒性免疫　出处：《河北医科大学》2013年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：背景:乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是当前严重社会公共卫生问题。据WHO统计，全球约20亿人曾感染过HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年大约100万人死于HBV感染相关终末期肝病，因而成为当前医学界关注焦点之一。我国2006年HBV感染血清流行病学调查结果表明，1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，据此推算我国现有慢性HBV感染者约9300万例，慢性乙型肝炎（chronichepatitis B，CHB）患者约2000万例，其中15%~40%将可能死于肝衰竭、失代偿期肝硬化和原发性肝癌等终末期肝病，严重威胁国民的健康。CHB发病机制复杂，迄今尚存在诸多问题有待深入。近年来，随着对CHB免疫机制认识深入，国内外学者普遍认为：HBV病毒本身并非造成肝细胞损害的首要原因，而病毒感染细胞诱发机体产生的一系列免疫清除反应才是造成CHB病理损伤的核心环节。因此，宿主免疫状态是影响HBV感染后疾病转归的关键因素之一，有效调节宿主免疫功能，加强机体对HBV感染肝细胞的特异性识别，抑制甚或清除HBV并实现持久的免疫控制成为目前实现CHB理想治疗目标的重要策略。传统观念认为，CD8+细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）通过特异性杀伤机制在诱发组织免疫病理损伤、特异性清除HBV环节占据主导地位，但近来研究发现以自然杀伤细胞（natural killer cells，NKcells）、NKT细胞为首的非特异性免疫反应在防御甚至清除HBV感染过程中亦发挥重要作用。尤其当HBV特异性CTL不足以清除病毒情况下，肝脏招募大量NK细胞向肝内聚集、活化。在这一过程中：CXC家族趋化因子干扰素-γ诱导蛋白-10（interferon gamma inducible protein10kD，IP-10）作为肝脏募集NK细胞关键趋化因子，必然对NK细胞在器官、组织中重分布，以及NK细胞所介导的抗病毒免疫应答发挥重要调节作用；另一方面，以NKG2D为代表的NK细胞膜受体活化在介导突破HBV感染后免疫耐受、启动非特异性和/或特异性免疫清除等环节发挥重要作用。因此，研究HBV感染者肝内NK细胞募集、活化的机制及其信号通路，对明确HBV感染后慢性化/重症化机制，探寻抗HBV免疫调控靶点、强化免疫调节疗效等均具有重要现实意义。目的：通过检测慢性HBV携带者（chronic HBV carriers，AsC）、慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和HBV相关慢加急性肝衰竭（HBVrelated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患者外周血、肝组织中NK细胞数量、活性；NK细胞膜受体NKG2D及胞内IFN-γ阳性表达；血清、细胞培养上清液中NK细胞效应分子IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B表达，以及NK细胞趋化因子IP-10表达及其与肝组织炎症损伤、NK细胞聚集、HBV复制的关系等，探讨慢性HBV感染不同临床阶段NK细胞介导的免疫差异，证实NK细胞在介导慢性HBV感染者免疫活化、病理损伤、肝炎重症化等方面的作用与机制。另一方面，通过对临床聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon alpha，Peg IFN-α）抗病毒治疗CHB患者的队列研究，观察NK细胞活化、IP-10基线表达与动态变化等对抗病毒治疗应答的影响，初步评估NK细胞相关指标对干扰素抗病毒治疗应答的预测价值，并结合Peg IFN-α联合阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）抗病毒治疗临床疗效观察，为CHB患者探求免疫调控靶点及临床优化抗病毒策略提供实验基础和理论依据。方法： 1NKG2D介导NK细胞活化对慢性HBV感染者免疫激活及重症化影响依据我国2010年《慢性乙型肝炎防治指南》、2006年《肝衰竭诊疗指南》诊断、分型标准，入选AsC、CHB、HBV-ACLF患者各15例，同期筛选15例健康献血员作为健康对照组（healthy controls，HC）。所有纳患者入组前6月均未曾接受过免疫调节、抗病毒及乙肝疫苗治疗；排除HAV、HCV、HEV、EBV、CMV、HIV等合并感染；无合并酒精、药物、代谢性、免疫性肝病及恶性肿瘤等。全自动生化分析仪测定血清白蛋白（albumin，Alb）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBil）等；酶联免疫吸附法（enzyme-linkedimmunosorbent assay，ELISA）检测血清IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B水平；实时荧光定量聚合酶链反应（real-time PCR）检测血清HBV DNA载量；电化学发光法（electrochemiluminescence，ECL）定量检测HBsAg、HBeAg滴度。分离外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs），流式细胞术（flow cytometry，FCM）检测NK（CD3 CD56+）细胞、NKG2D+NK细胞频率，胞内因子染色法检测IFN-γ+NK细胞频率。肝组织标本苏木素-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色，观察炎症、坏死程度；免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）染色观察NK（CD3 CD57+）细胞分布、数量，NKG2D+、IFN-γ+细胞表达；Real time PCR检测NKG2D、IFN-γ mRNA表达。 2NKG2D信号通路在TNF-α诱导NK细胞活化杀伤HBV复制靶细胞机制中的作用复苏HepG2细胞以含10%胎牛血清、1%青链霉素的HG-DMEM培养基于5%CO2，37℃培养至对数生长期，接种于六孔板中，每孔5×105个细胞，至60%~70%细胞融合时更换新鲜完全培养基，以VigoFect高效转染试剂盒进行质粒转染，24h后收集转染细胞（HBV-HepG2细胞），传代培养，收集细胞上清液Real-time PCR测定HBV DNA载量，验证转染效果，并筛选HBV DNA≥5.0×106拷贝/ml细胞进入后续实验。同期复苏NK-92细胞，以含12.5%胎牛血清、12.5%马血清、200IU/ml IL-2、0.5ng/mlIL-15的α-MEM完全培养基培养、传代，MTT法验证NK-92细胞杀伤活性，而后分组干预：单细胞培养组、单细胞培养干预组、联合培养组、联合培养干预组。经24h处理后，收集细胞及培养上清液。ELISA检测上清液中TNF-α、IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B水平，Real-time PCR定量检测HBV DNA载量。 3干扰素-γ诱导蛋白-10募集NK细胞肝脏迁移对CHB抗病毒应答影响横断面研究：病例筛选，血清ALT水平、HBV DNA载量，PBMCs中NK细胞频率、肝组织炎症活动度（inflammation activity，IA）积分等同第一部分。另外，ELISA法检测血清IFN-γ及其诱导蛋白-10（interferongamma inducible protein10kD，IP-10）水平；IHC染色观察肝组织IFN-γ、IP-10阳性表达；Real time PCR检测肝组织IFN-γ、IP-10mRNA表达。队列研究：纳入2010年1月~2011年12月接受Peg IFN α抗病毒治疗CHB患者60例，入选病例符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》标准，同时满足下列条件：18~65岁；HBV DNA≥104拷贝/ml；80U/L ALT 400U/L，和/或经肝组织病理证实炎症分级≥G2；6个月内未曾接受过抗病毒、免疫调节剂及乙肝疫苗治疗。排除妊娠及哺乳期女性，无HAV、HCV、HEV或HIV合并感染，无恶性肿瘤、自身免疫性疾病、未控制的糖尿病、甲状腺疾病，既往精神病史，或其他系统严重疾病、干扰素用药禁忌等情况。收集患者抗病毒治疗前、治疗中、停药随访期血清，用于ALT、AST、HBV DNA、HBsAg、HBeAg及细胞因子IFN-γ、IP-10动态监测；收集部分患者治疗前、后肝穿刺组织标本，进行组织病理及分子生物学检测（检测指标及方法同横断面研究）。 4Peg IFN-α2a联合ADV个体化治疗提高HBeAg阳性CHB患者抗病毒疗效本队列研究纳入符合干扰素抗病毒治疗HBeAg阳性CHB患者160例（纳入与排除标准同前）。所有患者1：1比例随机分配进入干扰素标准治疗组和个体化治疗组。标准治疗组患者接受Peg IFN α-2a标准治疗，个体化治疗组又依据患者基线HBV DNA载量和/或肝纤维化程度亚分为初始Peg IFN α-2a与ADV联合治疗组（38例，HBV1.0×107copies/ml和/或肝纤维化≥S3）和初始Peg IFN α-2a单药治疗组（42例）。治疗24周后，对个体化治疗组疗效初评，并依据抗病毒应答重新分组：对HBV DNA低于检测下限、HBeAg清除及ALT复常患者，继续（或调整为）Peg IFN α-2a单药治疗，余者均继续（或调整为）Peg IFN α-2a联合ADV治疗至疗程结束。所有患者均接受至少48周抗病毒治疗，并随访至96周，常规检测生化学、病毒学、血清学等指标及血常规、肝肾功能、甲状腺功能等，动态观察患者抗病毒治疗疗效、安全性、耐药率及停药复发率等。结果: 1NKG2D介导NK细胞活化对慢性HBV感染者免疫激活及重症化影响 1.1人口基线特征与血清指标特点：各组患者在年龄构成、性别比例具有可比性。HBV-ACLF患者血清ALT、TBil水平均显著高于、PTA水平显著低于CHB及AsC患者（均P0.01）。与CHB患者相比，HBV-ACLF患者HBV DNA载量、HBeAg滴度偏低，差异具有统计学意义（P0.01或0.05）。 1.2血清IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B水平变化： HBV-ACLF组患者血清IFN-γ（10.78±1.19pg/ml）、TNF-α（118.25±25.36pg/ml）水平均显著高于CHB组（6.98±1.12pg/ml；69.54±17.35pg/ml）、AsC组（2.24±0.45pg/ml；26.25±6.37pg/ml），两两比较各组差异均具有统计学意义（均P0.01）。各组血清IFN-γ、TNF-α水平以健康对照组（1.98±0.58pg/ml；24.58±6.15pg/ml）最低，但与AsC组比较无统计学差异（P0.05）。血清穿孔素、颗粒酶B变化趋势与IFN-γ一致，以HBV-ACLF组最高（5.96±1.89ng/ml；12.56±2.28pg/ml），其后依次为CHB组（2.75±0.58ng/ml；3.52±0.96pg/ml）、AsC组（1.58±0.59ng/ml；2.34±0.65pg/ml）和健康对照组（1.58±0.42ng/ml；2.25±0.48pg/ml），除AsC组与健康对照组比较无统计学差异（P0.05），其它各组两两比较具差异均具有统计学意义（P0.01或0.05）。 1.3外周血CD3 CD56+（NK）细胞，NKG2D+与IFN-γ+NK细胞频率比较：与健康对照组（13.58±3.24）%相比，慢性HBV感染各组PBMCs中CD3 CD56+（NK）细胞频率均不同程度降低，以AsC组（5.42±2.18）%最低。CHB组（8.43±2.92）%、HBV-ACLF（7.92±2.85）%组患者NK细胞频率较AsC患者不同程度升高，差异均具有统计学意义（均P0.05），但仍显著低于健康对照组水平（均P0.01），而HBV-ACLF与CHB组患者NK细胞频率比较无统计学差异（P0.05）。与NK细胞频率趋势不同，NKG2D+和IFN-γ+NK细胞占全部NK细胞比例以ACLF组患者［（18.92±5.85）%；（42.25±10.17）%］最高，其后依次为CHB组［（12.85±3.39）%；（27.95±6.12）%］、健康对照组［（8.45±2.86）%；（18.69±5.68）%］及AsC组［（3.36±1.05）%；（12.55±3.24）%］，各组间两两比较差异均具有统计学意义（P0.01或0.05）。 1.4肝组织CD3 CD57+NK细胞，及NKG2D+、IFN-γ+细胞的表达： CHB与HBV-ACLF患者CD3 CD57+NK细胞呈弥漫分布，以淋巴细胞密集的汇管区、炎症坏死区明显，，在健康对照组及AsC患者极少数阳性表达NK细胞散在分布于肝窦内及汇管区。半定量分析显示，HBV-ACLF患者肝组织浸润的CD3 CD57+NK细胞（19.6±3.5/hpf）显著多于CHB组（8.4±3.5/hpf）、AsC组（2.5±1.3/hpf）和健康对照组（1.2±0.6/hpf），除AsC与健康对照组比较无统计学差异（P0.05），其余各组两两比较差异均具有统计学意义（均P0.05）。 NKG2D+细胞主要分布于淋巴细胞聚集的炎症坏死区。IFN-γ在健康对照组与AsC患者主要表达于个别肝细胞，而在HBV-ACLF与CHB患者同样以炎症坏死区浸润的淋巴细胞表达为著。半定量分析显示NKG2D+、IFN-γ+细胞均以HBV-ACLF组表达最强、AsC组最弱，各组间两两比较差异均具有统计学意义（均P0.01）。 1.5肝组织中NKG2D、IFN-γ mRNA表达变化：将健康对照组肝组织中NKG2D、IFN-γ mRNA相对表达量设定为 1.00。HBV-ACLF患者肝组织NKG2D（6.58±1.86）、IFN-γ（3.56±0.63）mRNA相对表达量最高，其后依次为CHB组（3.25±0.95；1.54±0.33）和AsC组（0.69±0.20；0.52±0.09），各组间两两比较差异均具有统计学意义（均P0.01）。AsC组患者肝组织中NKG2D、IFN-γ mRNA相对表达量均低于健康对照组，且差异具有统计学意义（均P0.05）。 2NKG2D信号通路在TNF-α诱导NK细胞活化杀伤HBV复制靶细胞机制中的作用 2.1质粒转染成功制备HBV复制型肝细胞：利用野生型HBV质粒转染HepG2细胞，筛选高复制HBV DNA细胞株（HBV-HepG2）。Real time PCR检测HBV-HepG2细胞上清液中HBVDNA载量1.0×105-1.0×107拷贝/ml，ELISA法检测上清液HBsAg阳性，转染HBV-HepG2细胞释放IFN-γ、TNF-α水平较未转染的HepG2细胞轻度升高，但差异无统计学意义（均P0.05）。 2.2NK细胞杀伤活性：经IL-2与IL-15诱导维持生长的NK-92细胞具有低水平杀伤活性，IFN-α刺激后，杀伤活性明显增强，尤其对于HBV-HepG2细胞杀伤活性更强。应用特异性单克隆抗体封闭NKG2D受体后，NK细胞对靶细胞杀伤活性减低，尤其对经IFN-α诱导活化NK细胞的杀伤活性下降更为显著，与对照组比较差异具有统计学意义（P0.05或0.01）。 2.3NK细胞对HBV-HepG2中HBV DNA载量的影响：应用单独培养HBV-HepG2细胞，上清液中HBV DNA载量略有下降。未经IFN-α干预的NK细胞与HBV-HepG2细胞联合培养上清液中HBVDNA也仅轻微下降（P0.05），但经IFN-α干预后联合培养上清液中HBVDNA载量下降显著（P0.05）。NKG2D mAb可部分阻断NK细胞对HBV复制的抑制效应，尤其阻断经IFN-α诱导活化NK细胞对HBV复制的抑制效应（P0.05）。 2.4细胞培养上清液中TNF-α、IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B含量变化： IL-2与IL-15诱导维持生长的NK-92细胞培养上清液可检测出低水平TNF-α、IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B。经IFN-α刺激后上述指标不同程度增加（P0.05或0.01），以IFN-γ升高最著。联合培养组上清液TNF-α、IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B水平均较单独培养组升高（均P0.01），且经IFN-α刺激后较未经IFN-α刺激的联合培养组和经IFN-α刺激的单独培养组均显著升高（均P0.01）。应用NKG2D mAb封闭可以显著抑制IFN-α对上述指标的上调效应，差异具有统计学意义（均P0.01），但NKG2DmAb阻断未能将上述指标恢复至干预前水平。 3干扰素-γ诱导蛋白-10募集NK细胞肝脏迁移对CHB抗病毒应答影响 3.1各组人口基线特征及血清指标特点：健康对照组、AsC及HBV-ACLF组患者人口基线特征、血清生化学及病毒学指标特点同第一部分（1.1）。另外60例前瞻队列研究CHB患者，平均年龄37±12（16~65）岁。其中38例HBeAg阳性、22例HBeAg阴性，两亚组间在年龄分布、性别比例方面均具有可比性（P0.05）。 3.2抗病毒治疗CHB患者生化学、病毒学及血清学应答特点：所有CHB患者均至少完成48周Peg IFN-α抗病毒治疗，并于停药后随访48周。至随访结束，76.67%（46/60）患者ALT复常，65.00%（39/60）HBV DNA低于检测下限（500拷贝/ml）。58.33%（35/60）HBsAg下降1log10IU/ml，其中23例患者治疗前为HBeAg阳性、12例HBeAg阴性，仅8.33%（5/60）患者发生HBsAg清除。38例HBeAg阳性患者60.53%（23/38）实现HBeAg清除，其中20例同时出现HBeAg血清学转换。 3.3各组血清IP-10、IFN-γ基线水平： HBV-ACLF与CHB组患者血清IP-10、IFN-γ基线水平明显高于AsC和健康对照组（均P0.01），且以HBV-ACLF组最高，并与CHB组比较差异亦具有统计学意义（P0.01），但AsC与健康对照组比较无统计学差异。HBeAg阳性患者血清IP-10水平高于HBeAg阴性患者（P0.01）。回顾性分析显示HBeAg清除、HBsAg下降1log10IU/ml患者较HBeAg持续阳性及HBsAg下降1log10IU/ml患者基线IP-10水平更高，差异具有统计学意义（P0.01）。 3.4CHB患者抗病毒治疗过程中血清IP-10动态变化：伴随抗病毒治疗血清IP-10水平逐渐下降，尤其以HBeAg清除、HBsAg下降1log10IU/ml患者下降更为明显，不仅显著低于治疗基线水平（P0.01），其下降幅度与HBeAg持续阳性、HBsAg下降1log10IU/ml患者相比同样具有显著统计学差异（P0.01）。不仅如此，对HBsAg下降1log10IU/ml组患者IP-10动态监测显示IP-10下降曲线与HBsAg下降曲线高度一致，尤其是在抗病毒治疗期间。 3.5各组肝组织IP-10mRNA和蛋白表达差异：将健康对照者肝组织IP-10mRNA表达量设定为1.00，以HBV-ACLF患者肝组织IP-10mRNA相对表达量最高（8.51±0.64），显著高于CHB组（4.01±0.74）和AsC组（1.04±0.03），各组间比较差异具有统计学意义（均P0.01或0.05）。IP-10蛋白表达趋势与mRNA一致，也以ACLF患者最高，其后依次为CHB、AsC和健康对照组。除AsC和健康对照组比较无统计学差异外，其余各组两两比较差异均具有统计学意义。此外，HBeAg阳性CHB患者肝组织IP-10mRNA、蛋白表达水平亦高于HBeAg阴性患者（P0.01）。 3.6血清IP-10水平与血清ALT、HBV DNA、HBsAg定量，PBMCs中IFN-γ+NK频率，肝组织IA积分、IFN-γ+细胞表达相关性分析：血清IP-10水平与肝组织IP-10mRNA、蛋白表达相关性良好。治疗前IP-10水平与血清ALT水平、PBMCs中IFN-γ+NK频率、肝组织IA积分及IFN-γ+细胞表达均呈正相关（r=0.65，0.60，0.77，0.64，P0.01），而与血清HBV DNA载量、HBsAg滴度呈负相关（r=-0.69,-0.59，P0.01） 3.7基线高IP-10水平（350pg/ml）对Peg IFN-α抗病毒治疗HBeAg清除与HBsAg下降的预测价值： Logistic多元回归分析显示，治疗前高IP-10水平（OR，6.068；95%CI，1.274-28.902）、ALT水平（OR，3.745；95%CI，0.826-16.983）是HBeAg清除的独立预测因素。同样高水平IP-10（OR，4.677；95%CI，1.102-19.841）、ALT（OR，3.186；95%CI，0.842-12.048），以及低HBV DNA载量（OR，0.364；95%CI，0.131-1.013）是HBsAg下降的独立预测因素。相比而言，IP-10较其它指标具有更强的预测效力。 4Peg IFN-α2a联合ADV个体化治疗提高HBeAg阳性CHB患者抗病毒疗效 4.1病毒学应答：治疗24周，个体化治疗组仅8.75%（7/80）患者HBV DNA载量较治疗前无下降，其中1例在初始联合治疗组、6例在初始Peg IFN α-2a单药治疗组。虽然低于标准治疗组16.25%（13/80），但无统计学差异（P0.05）。48周治疗结束时，个体化治疗组72.50%（58/80）患者HBVDNA低于检测下限，高于标准治疗组53.75%（43/80），差异具有统计学意义（P0.05）。随访期间，两组患者HBV DNA反弹率分别为18.97%（11/58）和11.63%（5/43）。至随访结束后，两组HBV DNA低于检测下限率分别降至58.75%（47/80）和47.50%（38/80），两组间比较差异无统计学意义（P0.05）。 4.2生化学应答：治疗24周时，个体化治疗组ALT复常率57.50%（46/80），包括初始联合治疗组25例，初始单药治疗组21例，高于标准治疗组40.00%（32/80）（P0.05）。但至随访结束时，两组ALT复常率分别升至78.75%（63/80）和71.25%（57/80），差异比较无统计学意义（P0.05）。 4.3HBeAg血清学转换率与HBsAg消失率： 48周治疗结束时，个体化治疗组HBeAg清除率、血清转换率及HBsAg消失率分别为63.75%、56.25%和15.00%，而标准治疗组仅分别为45.00%、37.50%和8.75%，两组在HBeAg清除与血清转换率方面比较差异均具有统计学意义（均P0.05）。随访结束时，个体化治疗组HBeAg血清转换率及HBsAg消失率分别调至53.75%和17.50%，高于标准治疗组32.50%和10.00%，但仅HBeAg血清转换率在两组间比较差异具有统计学意义（P0.05）。此外，全部患者中38.75%（62/160）获得联合应答（HBV DNA低于检测下限、HBeAg清除或血清学转换，或伴有HBsAg消失），其中38例为个体化治疗组、24例为标准治疗组患者。 4.4安全性评估全部患者中无因不良反应退出试验者，仅1例患者因A181V位点突变调整为替比夫定治疗。其中2例患者出现三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素升高，同时伴随促甲状腺素下降。经减量Peg IFN α-2a剂量后各指标逐渐恢复至正常。15例患者因粒细胞显著降低下调Peg IFN α-2a用量，但未出现因不良反应而致ADV减量或停药事件。3例患者治疗后二次肝穿发现肝纤维化程度加重，但临床无失代偿期肝病及死亡病例发生。结论： 1慢性HBV感染者不同临床阶段NK细胞频率、活性、分布存在差异，提示以NK细胞为代表的固有免疫应答参与HBV感染后宿主免疫调节，并影响疾病进展与转归。 2NK细胞在肝脏内募集、活化，参与肝脏免疫炎症损伤，其机制部分依赖于NK细胞膜受体NKG2D活化以及合成、分泌IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B等效应分子能力。 3质粒转染成功制备HBV复制肝细胞模型，通过与NK细胞联合培养证实NK细胞对靶细胞的非特异杀伤活性，且IFN-α可能通过上调NKG2D受体活化及促进IFN-γ分泌强化NK细胞抗病毒效应。 4体外阻断NKG2D信号通路能有效抑制NK细胞效应分子合成、释放，下调NK细胞对靶细胞杀伤活性，反证NKG2D是介导NK细胞抗HBV感染免疫的重要信号通路之一。 5IP-10作为NK细胞重要趋化因子，参与HBV-ACLF患者外周NK细胞向肝内迁移、聚集，并与肝组织炎症活动度相关，提示有效调节IP-10可减轻由NK细胞所介导的肝脏免疫病理损伤。 6IP-10基线水平及动态演变与Peg IFN-α抗病毒应答相关，高基线水平与治疗中动态下降是HBeAg清除、HBsAg下降的重要预测指标，为临床抗病毒应答预测提供有力证据，并可能成为临床免疫调节治疗靶点。 7Peg IFN-α2a联合ADV个体化治疗能够加速HBV DNA抑制，提高治疗结束时HBeAg清除及血清学转换率，尤其24周时HBV DNA、HBeAg下降等可以作为指导联合治疗方案的重要依据。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R512.62

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