弓形虫慢性感染引起小鼠精神行为异常的机制和信号通路研究
本文选题：弓形虫 + 病理损伤 ； 参考：《山东大学》2017年硕士论文
【摘要】：弓形虫是一种广泛寄生于人和动物有核细胞内的原虫。作为一种机会致病性原虫,过去一直认为在免疫功能正常的宿主体内呈无症状的隐性感染的状态。然而,近年来,越来越多的研究发现,弓形虫隐性感染并不是无症状的带虫状态,而是以一种非常精妙的方式引起宿主智力改变,行为异常,甚至精神疾病的发生。越来越多的研究关注于弓形虫感染如何导致宿主精神行为变化。弓形虫在宿主体内长期以包囊的形式存在,这可能导致了感染宿主的神经细胞损伤以及神经递质表达异常。研究发现,由于弓形虫的亲神经细胞的特性,寄生于宿主细胞的弓形虫速殖子最终以"特洛伊木马"的方式穿过血脑屏障进入宿主的中枢神经系统,随着宿主的免疫反应,速殖子转化为缓殖子形成包囊,最终导致中枢神经系统损伤。一些研究者认为弓形虫慢性感染,打破了宿主体内神经免疫调节的平衡,进一步导致神经递质相关信号通路网络失衡,最终引起宿主精神行为的变化。然而,目前为止,关于弓形虫感染引起宿主精神行为异常的机制还不是很明确。为了探究弓形虫感染引起宿主行为改变的分子机制。我们用弓形虫Ⅱ型株(Pru株)感染小鼠,建立弓形虫慢性感染的小鼠模型,通过一系列动物行为学实验,探究感染弓形虫的小鼠在精神行为上的变化,并将感染组小鼠灌注取脑,石蜡切片,利用免疫组化,免疫荧光以及Western blot检测慢性弓形虫感染对小鼠脑组织造成的病理变化和损伤。接着,我们利用RT2 Profiler PCR Array和ELISA实验技术对小鼠脑组织内细胞因子、趋化因子以及NF-κB炎性通路的表达水平进行了检测。此外,我们还利用HPLC和RT2 Profiler PCR Array分析了脑组织内神经递质及相关信号通路的表达水平。结果显示,相对于健康小鼠,慢性感染弓形虫两个月后小鼠的其学习能力和健康小鼠相比并无明显变化,但是对记忆的保持能力明显减弱。而且更易出现恐惧和绝望情绪,对周围环境的自主探索能力也明显下降。然后将实验小鼠通过动物实验解剖的方法灌注取脑,制作脑组织石蜡切片。通过免疫组化染色发现弓形虫包囊寄生于在脑组织的不同部位,其中大脑皮质,纹状体,海马外围是常见的寄生部位。但我们发现形成的包囊大部分界限清晰,包囊周围组织未见明显炎症反应,血管炎性浸润形成的套袖样改变多见;免疫组织细胞化学实验发现相对于正常小鼠,感染组小鼠脑部星形胶质细胞和小胶质细胞活化,神经元出现凋亡,突触数量减少。同时发现,弓形虫感染小鼠脑组织中细胞因子和趋化因子表达发生明显变化。RT2 Profiler PCR Array信号通路分析表明在感染鼠脑部炎性信号通路NF-κB通路活化以及多巴胺相关信号通路的表达异常。HPLC检测显示了弓形虫慢性感染小鼠脑组织中神经递质表达的异常:NE和5-HT的表达量明显下降(P0.05),DA和E的表达量明显升高(P0.05)。综上所述,本研究通过行为学研究,免疫病理研究,神经递质和信号通路研究揭示弓形虫感染穿过血脑屏障后首先诱导小胶质细胞和星形胶质细胞活化,多种细胞因子和趋化因子表达升高,NF-κB信号通路活化,又进一步加剧了炎症应答对中枢神经系统的损伤,破坏了神经递质及相关信号通路的平衡,最终引起宿主精神行为改变。
[Abstract]:Toxoplasma gondii is an opportunistic protozoan . In recent years , more and more studies have found that Toxoplasma gondii infection is not a symptom of latent infection in the host . However , it has been found that Toxoplasma gondii infection causes changes in host mental behavior . In addition , we use RT2 Profiler PCR Array and ELISA to detect the changes of host mental behavior . In addition , we use RT2 Profiler PCR Array and ELISA to detect the changes of host mental behavior . In conclusion , the expression of cytokines and chemokine in brain tissues of mice infected with toxoplasmosis was significantly decreased . The results showed that the expression of NE and 5 - HT decreased significantly ( P0.05 ) .
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R531.8;R747.9
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，本文编号：2068474
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