长春市肾综合征出血热地理流行病学及病原基因序列分析

发布时间：2018-10-25 20:07

【摘要】：肾综合征出血热（HFRS）是鼠传自然疫源性疾病，其分布广、发病多、病死率高，疫区类型复杂，能够严重危害人民群众的身体健康和生命安全，是当前重要的公共卫生问题之一。在过去的十年间，我国HFRS的发病呈现下降的趋势，发病率从3.05/10万下降到0.84/10万（3倍），但部分地区首尔病毒型HFRS的比例出现显著上升的趋势。吉林省1955年报告首例HFRS病例，随后的40年间，HFRS始终维持在较低的流行水平。然而，上世纪90年代末，HFRS的发病率出现明显的增长，特别在省会城市长春市。该病再次发生流行后，其时空分布特征、存在的危险因素尚不清楚。因此，有必要探讨不同流行阶段、不同空间尺度上HFRS的分布特征，研究HFRS疫源地动态变迁规律及其与环境和社会因素之间的关系，弄清HFRS高发区域，准确预测、预报HFRS的流行范围和强度，这对预防和控制HFRS具有重要意义。目的：分析长春市HFRS不同流行阶段时空分布特点、疫区变化趋势及流行特征。进一步研究环境和社会因素等对HFRS流行动态的影响；建立长春市HTNV、SEOV宿主动物的生态位模型，绘制感染风险分布的预测图；从基因水平上分析长春市HV病毒的核苷酸序列特征及其进化关系、HV亚型分布及与其他毒株的基因同源性，为防控策略的制定提供科学依据。方法：①收集1988－2012年县区级的HFRS病例数据，根据其季节性分布的变化划分两个阶段对HFRS的流行病学特征进行分析；在乡镇尺度上，建立2004－2012年分年度平均发病率地图，使用地理信息系统（ArcGIS）将HFRS个案数据和鼠情数据进行关联，制作长春市人间疫情数据和鼠情监测空间分布地图，动态显示和分析长春市HFRS的空间分布特征；②使用STATA软件，应用Possion回归分析方法在县区尺度上分别探讨HFRS不同流行阶段空间分布、时间动态分布，与人口密度、海拔、土地利用类型、气象和畜牧业的关系，同时考虑到HFRS影响因素可能存在的空间尺度效应，进一步在乡镇尺度上对影响其空间分布的环境和社会因素进行了分析。对单因素分析中P值0.1的变量作为协变量纳入多因素分析，进一步确定影响长春市HFRS发病时空异质性的主要环境与社会因素；③使用最大熵方法，利用89个监测点中捕获染疫动物的阳性标本采样点来构建长春市HV宿主动物生态位模型，预测HFRS感染发病的风险分布，探索不同型别HV病毒的分布与环境相关变量之间的关系；④采用免疫荧光法对鼠肺标本进行检测，阳性鼠肺进行核酸提取、RT－PCR扩增、测序，并进行同源性分析和系统发生树研究。结果：①1988－2012年以县区为单位分析结果显示，10个县（市）区的年发病率不同，位于长春东南部的双阳发病数最高（1525例，占所有病例的35.9%），但是其人口数只占总人口的5.6%。根据HFRS发病的季节性特征，确定了两个流行阶段。第一阶段为1988-1997年，发病呈单峰型；第二阶段为1998－2012年，呈春、秋冬两个发病高峰。HFRS发病率男性高于女性，患者主要为农民。从2004－2012年乡镇尺度分析结果可以看出，2004－2007年长春市HFRS呈现逐年下降趋势，自2008年开始进入发病平台期。该市119个乡镇有病例报告，不同乡镇（社区）报告发病率的差异较大。其中13个乡镇年累积发病率超过100/10万；②1988－2012年泊松回归分析结果表明，在县区尺度上，HFRS发病的时间动态及空间分布异质性均与畜牧业之间有显著的统计学意义，特别是与鹿饲养业明显相关（P0.001）。利用2004－2012年HFRS乡镇尺度的发病数据进行泊松回归分析研究发现，人口密度、水田、稻田、灌木林、y|土地是HFRS发病的相关因素。其中，水田（IRR=1.23，P=0.003）、稻田（IRR=1.15，P=0.031）与HFRS发病呈正相关，发病率随着其面积的增加而增长；而人口密度（IRR=0.99，P0.001），灌木林（IRR=0.22，P0.001）和裸土地（IRR=0.25，P0.001）与HFRS发病呈负相关，随着其面积或密度的增加而发病率降低；③啮齿类动物的生态位模型显示，土地利用、降水量、相对湿度、温度、植被指数、海拔与啮齿类动物分布存在相关性。其中，相对湿度（30.8%）、土地利用（29.7%）对野鼠型疫区贡献最大，温度（23.5％）次之；而土地利用对家鼠型疫区贡献最大，其次为降水量。HTNV、SEOV建模ROC曲线显示，AUC平均值分别为0.897、0.846，说明总体预测效果较好。宿主动物的风险预测分布图提示，感染HTNV风险最高的地区主要分布在双阳区和榆树市，而感染SEOV的高风险区域分布范围较广，主要集中在双阳区、榆树市和市辖区，而九台市、德惠市感染风险次之；④2010－2012年在该市共捕获1246只啮齿类动物，IFA检测到17份鼠肺标本阳性，均为SEOV型。从分离到HV病毒的双阳、榆树、农安、德惠4个县（市）区各选取1份鼠肺标本进行基因序列分析发现，S、M基因片段与SEOV型其他病毒核苷酸序列比对，同源性均在95%以上，氨基酸序列同源性在99%以上，说明该地区发现的这4株SEOV型病毒未出现较大变异。S基因片段氨基酸序列位点位于231~294之间，分析发现该区段在SEOV型病毒之间同源性高，不同型别HV病毒序列间差异性大于45%，符合多变区域的特点。S、M基因片段序列系统进化分析发现，4株SEOV型病毒均为S3亚型，与已报道的吉林省内双阳、白城、公主岭等地区分离的SEOV型病毒亲缘关系接近。结论：①长春市HFRS发病自1998年开始明显上升，同时伴有季节性特征的改变，其发病高峰由每年年末的单峰型转变为以春、秋冬发病为主的双峰型，提示长春市HFRS的再次流行与过去25年间季节发病模式的变化有关；②长春市HFRS发病率的增长、时空分布特征与畜牧养殖业、气候因素和土地利用类型显著相关，尤其是鹿类养殖。预防控制措施的重点应放在畜牧业养殖的相关地区；③生态位模型分析结果显示，土地利用为影响HV宿主动物生存生境的主要因素，而相对湿度、降水量分别为HTNV、SEOV宿主动物的次要影响因素。风险预测分布图提示，双阳区、榆树市为混合型疫区，，是HTNV、SEOV两种病毒感染发病的高危区域，而其他地区主要为SEOV病毒；④目前长春市HFRS疫区是以家鼠型为主的混合型疫区，本研究检测到的HV病毒均为SEOV的S3亚型，其S片段、M片段的核苷酸、氨基酸同源性均较高，未发现较大变异。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R512.8

【参考文献】