抗病毒和抗肝纤维化联合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化减少肝细胞癌发生的队列研究

发布时间：2020-03-23 17:04

【摘要】：研究背景乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共卫生问题之一,是肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)发生的重要病因。在没有特效HBV抗病毒药物之前,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的自然史一般是沿着“慢性肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲向前演进的[1]。在CHB由肝纤维化逐渐进展到肝硬化后,患者的工作能力和生活质量明显下降,疾病性质也开始发生变化,5年进展为肝硬化失代偿的累积发生率为15-20%,肝癌的年发生率为3-6%;5年生存率在代偿期肝硬化为80-85%,而失代偿期肝硬化仅为30-50%[2]。因此,有效地阻止肝纤维化(liver fibrosis,以下简称:Fib)进展并最大程度地逆转早期肝硬化,将能够减少终末期肝病(如肝硬化失代偿)和HCC的发生。自核苷类药物(NAs)用于CHB的抗病毒治疗以来,才从根本上扭转了CHB的自然进程,大大降低了 CHB相关终末期肝病的病死率[3]。替诺福韦酯(TDF)及恩替卡韦(ETV)具有强效的抗病毒效果,同时兼具高耐药屏障等特点,为目前公认的一线抗病毒药物;阿德福韦酯(ADV)虽然抗病毒强度较弱,但不易耐药,且在临床应用较早,费用也相对便宜,部分CHB患者对其疗效良好,无明显副作用,一直长期服用[4]。然而,NAs虽然能够快速、有效地抑制HBV DNA复制,但从肝纤维化的发生机制来分析,肝纤维化一旦启动之后将会不断延续,且已经形成的肝纤维化或早期肝硬化,迄今仍然没有特效针对性的西药治疗[5]。因此,临床上迫切需要HBV抗病毒药物联合一种有效的抗肝纤维化中成药或中药方剂的方案,以共同作用,不仅从病因上控制HBV,同时也阻断CHB-肝纤维化进展,对已经形成的肝纤维化、肝硬化有所逆转,进而降低CHB相关肝硬化、肝癌的发生率。中医药在肝纤维化的治疗方面具有独特的优势,经过大量的临床研究和我们的前期临床研究证实,复方鳖甲软肝片(以下简称:FFBJ)具有良好的抗肝纤维化效果,其由“鳖甲、赤芍、冬虫夏草、三七、紫河车、连翘、当归、莪术、党参、黄芪、板蓝根”等十一味药材组成,其中,三七、赤芍、当归、黄芪等可活血化瘀,鳖甲软坚散结,连翘、板蓝根清热解毒等,具有软坚散结、化瘀通络和健脾益气等功效,是公认较为有效的抗肝纤维化三大中成药之一[6],已经在国内,以及我们的前期研究中显示其较为可靠的抗肝纤维化疗效[7-10]。近期有研究表明,CHB-肝纤维化患者接受抗病毒与抗肝纤维化药物联合治疗可获得良好的临床效果。从长远来看,最终是否能够减少HCC的发生,目前仍缺乏抗病毒和抗肝纤维化联合治疗的长期随访的结果。既往这类研究通常存在样本量偏小、缺少严格的临床对照设计等问题,存在一定局限。迫切需要建立大样本的前瞻性、有良好对照的研究队列来进一步证实。研究目的通过纳入大样本的CHB-肝纤维化患者,建立恩替卡韦(分为ETV单药组和ETV+FFBJ联合治疗组)、替诺福韦酯(分为TDF单药组和TDF+FFBJ联合治疗组)和阿德福韦酯(分为ADV单药组和ADV+FFBJ联合治疗组)形成病例对照的3个前瞻性研究队列,长期随访并比较分析不同抗病毒和抗肝纤维化联合方案治疗CHB-肝纤维化的疗效、安全性和HCC的发生率。研究方法将CHB-肝纤维化患者按性别、年龄(相差5岁)、HBeAg状态、肝脏硬度值(Liver Stiffness Measurement,LSM)基本匹配后按1:1分别进入单用恩替卡韦组、恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组研究队列(ETV队列);同样方法配对后按1:1进入单用替诺福韦酯组和替诺福韦酯联合复方鳖甲软肝片组研究队列(TDF队列);以及单用阿德福韦酯组和阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片组研究队列(ADV队列)。纳入和排除按照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的相关标准。比较这三个队列共6组患者各随访时间点HBV DNA累积转阴率、ALT复常率、肝纤维化逆转程度以及HCC的发生率等。结果入组患者共840例,经过治疗随访144周后,剔除其中缺失重要数据以及随访时间不达标的病例,最终纳入统计分析的病例共749例。其中,单用恩替卡韦组185例、恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组180例;单用替诺福韦酯组131例、替诺福韦酯联合复方鳖甲软肝片组135例;单用阿德福韦酯组58例;阿德福韦酷联合复方鳖甲软肝片组60例。各组患者的年龄、性别比、HBsAg水平、HBeAg阳性率、HBV DNA定量、ALT、AFP、LSM水平方面的差异均无统计学意义(P0.05),具有良好的可比性。随着治疗时间延长,组内各主要随访时间节点HBVDNA累积转阴率逐渐增加(P均0.001)。恩替卡韦和替诺福韦酯均具有强效的抗病毒作用,治疗48周时两个队列的HBV DNA累积转阴率分别为85.5%(312/365)和89.5%(238/266),延长治疗至144周时,HBVDNA累积转阴率分别为94.0%(343/365)和96.6%(257/266),差异均没有统计学显著性意义(X48周2=2.194,P=0.139;X144周2=2.302,PP=0.129);而阿德福韦酯的抗病毒效果较弱,其48周、96周和144周时的HBV DNA累积转阴率分别为43.2%(51/118)、69.5%(82/118)和80.5%(95/118)。6组患者的HBV DNA转阴中位时间分别为24、12、12、12、72、72周,差异有统计学显著性意义(X2=32.820,P0.001)。三个队列6个组的ALT异常率也随着治疗时间的延长而逐渐下降(P均0.001),证实6种治疗方案均能有效控制HBV,抑制肝组织炎症反应;6组患者ALT复常中位时间分别为24、12、12、12、36、24周,组间比较,差异有统计学意义(x2=9.568,P=0.002)。在治疗的48、96和144周,6组患者肝纤维化都实现了不同程度的逆转(P值均0.001),抗病毒和抗肝纤维化联合用药组的肝纤维化逆转程度明显优于单用抗病毒药物组,差异均具有统计学意义(xETV 队列 2=11.345,XTDF 队列 2=10.160,XADV 队列2=6.358,P值均0.05),提示复方鳖甲软肝片联合核苷类药具有良好的抗病毒和抗肝纤维化效果;三组单用核苷类药物的患者在肝纤维化改善方面没有明显差异。此外,随访至144周时发现替诺福韦醋队列中无一例患者发生HCC,而单用恩替卡韦组、恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组、单用阿德福韦酯组以及阿德福韦酯联合复方鳖甲软肝片组的HCC发生率分别为2.2%、1.7%、1.7%、3.3%;发病密度分别为7.2/1000人年、5.5/1000人年、5.7/1000人年、11.1/1000人年,各组HCC发生率的差别目前尚无统计学显著性意义(X2=6.813,A0.138)。与未接受抗病毒治疗的CHB患者相比(HCC三年累积发生率为7.2%),纳入本研究的CHB患者的HCC发生率均显著降低。结论1.复方鳖甲软肝片联合核苷类HBV抗病毒药具有良好的抗病毒和抗肝纤维化效果,联合用药组的肝纤维化逆转程度明显优于单用抗病毒药物组。2.替诺福韦酯和恩替卡韦的抗病毒效果明显优于阿德福韦酯,而前两者无统计学差异,联用复方鳖甲软肝片不影响这三种核苷类药的抗病毒作用。3.与没有接受抗病毒治疗的CHB患者约7.2%的HCC 3年发生率相比,长期抗病毒抗肝纤维化治疗可显著降低HCC的发生率。从目前的队列数据分析来看,替诺福韦酯队列无一例HCC发生,可能优于恩替卡韦队列和阿德福韦酯队列。4.六种治疗方案均表现出良好的安全性,无严重不良事件发生。
【图文】：

流程图,队列,资料分析,流程图

（ＥＴＶ队列）；同样方法配对后按１：１进入单用替诺福韦酯组和替诺福韦酯联合复逡逑方鳖甲软肝片组研究队列（ＴＤＦ队列），以及单用阿德福韦酯组和阿德福韦酯联逡逑合复方鳖甲软肝片组研究队列（ＡＤＶ队列）。具体分组方法及研宄内容见图２－１。逡逑２．２．３治疗方法逡逑恩替卡韦队列联合治疗的患者予口服恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限逡逑公司），，每天１次，每次０．５邋ｍｇ；复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞中蒙药科技股份逡逑有限公司），每天３次，每次４片；单用组予恩替卡韦每天１次，每次０．５邋ｍｇ。逡逑替诺福韦酯队列联合治疗的患者予口服替诺福韦酯（葛兰素史克（天津）有限公逡逑司），每天１次，每次３００ｍｇ；复方鳖甲软肝片每天３次，每次４片；单用组予逡逑替诺福韦酯每天１次，每次３００ｍｇ。阿德福韦酯队列联合治疗的患者予口服阿逡逑１４逡逑

变化情况图,变化情况,复方鳖甲软肝片,阿德福韦

明显强于阿德福韦酯。逡逑为了更加直观地反应各组治疗方案的抗病毒效果，我们根据６组患者ＨＢＶ逡逑ＤＮＡ累积转阴率的变化情况绘制了示意图（图３－１邋），比较各组患者ＨＢＶ邋ＤＮＡ转阴逡逑中位时间的差异，发现：单用恩替卡韦组、恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片组、单逡逑用替诺福韦酯组、替诺福韦酯联合复方鳖甲软肝片组、单用阿德福韦酯组和阿德逡逑福韦酯联合复方鳖甲软肝片组的ＨＢＶＤＮＡ转阴中位时间分别为２４、１２、１２、１２、逡逑７２、７２周，差异有统计学显著性意义（ｘ２＝３２．邋８２０，Ｋ０．邋００１）。结果提示，替诺逡逑福韦酯和恩替卡韦均具有强效抗病毒作用
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R512.62;R575.2;R735.7

【相似文献】