乙肝肝硬化患者抗病毒治疗后肝癌发生的危险因素：倾向性评分匹配研究

发布时间：2020-04-12 15:50

【摘要】：背景:根据世界卫生组织的报告,全球有大约20亿人感染过乙肝病毒,其中3.5亿为慢性HBV携带者。乙肝病毒感染是慢性肝炎、肝硬化和肝癌发生的主要原因,在抗病毒治疗得到广泛应用之前,每年全球有大约100万人死于与之相关的肝脏疾病。未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者,进展为肝硬化的5年累积发病率为8-20%,肝硬化的患者进展为肝癌的年发病率为1-5%,而且多数原发性肝癌都是在乙肝肝硬化基础上出现的,提示肝硬化患者预后较差。近20年来,随着乙肝抗病毒药物问世,特别是口服的核苷(酸)类似物(NAs)的广泛使用,乙肝患者的预后得到了很大改观。抗病毒治疗通过最大限度地抑制乙肝病毒复制,阻止其进展为肝衰竭、肝硬化和肝癌及并发症的出现,从而延长患者生存时间和改善生存质量。世界各国指南和诸多临床研究均指出,抗病毒治疗能最大程度的抑制乙肝病毒的复制,长期抗病毒治疗能改善患者肝纤维化评分,并能够显著减少乙肝发展成为肝硬化和肝癌的风险。然而近来有研究表明,抗病毒治疗并不能完全杜绝慢乙肝患者进展为肝癌,而且长期随访发现,肝硬化患者即使达到了病毒学应答,其肝癌的累积发病率仍逐年升高。既往文献报道指出,多种因素与肝癌发生相关,如慢乙肝患者的基线年龄、性别、临床特征(是否存在肝硬化、ALT、白蛋白和胆红素水平等)、病毒学情况(如HBeAg状态、HBVDNA定量)等因素可能是患者肝癌发病风险的预测因子。各国指南均推荐乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗。然而,对于这部分患者经长期抗病毒治疗后,尤其是抗病毒治疗12月以上并达到HBVDNA低于检测下限之后,其肝癌发病率和肝癌发生的预测因素如何,国内外这方面的研究数据较少,且有互相矛盾之处。此外,由于经济因素、患者及临床医生的应用药物的习惯、医保规定等因素影响,几种低效、低耐药基因屏障的NAs,如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等仍在国内部分地区被长期广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦作为强效、高耐药基因屏障药物,其长期抗病毒治疗发生耐药的风险相较于低耐药基因屏障药物(拉米夫定、阿德福韦、替比夫定)要低得多;拉米夫定等低耐药基因屏障NAs容易出现耐药,从而导致病毒学和生化学突破,引发抗病毒治疗的失败及疾病进展,肝硬化和肝癌发病率增加。但是,这几种抗病毒药物应用12月以上,并明确取得了病毒学应答和生化学应答之后,在继续长期应用过程中,患者肝癌发病率是否有所不同值得研究;对于那些应用低耐药基因屏障的NAs且已取得病毒学和生化学应答的肝硬化患者是否需要更换抗病毒治疗方案,值得进一步探讨。因此,本研究采用回顾性队列研究的方法,对纳入的连续入组的肝硬化患者分别用生存分析和倾向性评分匹配的统计学方法,分析可能引起肝癌的危险因素,并匹配不同抗病毒治疗方案患者的年龄、性别、病毒学指标等基线因素,分析不同方案均取得较理想效果后的远期肝癌发生率,力图有益于临床工作。第一部分接受抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者进展为肝癌的发病率和危险因素分析目的:评估长期接受几种NAs抗病毒治疗的乙肝肝硬化患者进展为肝癌的累积发病率,探讨肝癌发生的独立危险因素。对象和方法:通过随访观察连续入组的肝硬化患者,将服用NAs疗程超过1年的患者纳入研究,利用Kaplan-Meier法分析肝硬化患者服用NAs后的肝癌发病情况,通过Cox比例风险回归模型,评估患者发展成为肝癌的独立危险因素。结果:本研究共纳入207例肝硬化患者,其中95例患者为代偿期肝硬化,1 12例为失代偿期肝硬化。患者服用NAs治疗12个月后,在第24、36、48、60和72个月时的肝癌累积发病率分别为6.9%,11.2%,16.6%,23.4%和42.6%。通过多因素Cox回归分析,肝癌发生的独立危险因素分别为年龄(48岁,HR:2.42,p=0.038),男性(HR:2.85,p=0.028),基线时AST水平偏高(≥55U/L,HR:2.92,p=0.008)和基线时较低的血小板计数(80×109/L,HR:2.86,p=0.017)。此外,亚组分析显示,NAs耐药是代偿期肝硬化患者发生肝癌的独立危险因素,然而,在失代偿期肝硬化患者,该因素的作用并不显著。结论:抗病毒治疗不能完全杜绝乙肝肝硬化患者发生肝癌的风险;接受抗病毒治疗的肝硬化患者仍需定期监测,特别是当患者存在年龄大,男性,偏高的AST水平以及偏低的血小板计数等基线特征时,更需要密切监测肝癌肿瘤指标和肝脏影像学变化,以期早期发现肝脏不良结局,及时干预,改善患者长期预后。第二部分乙肝肝硬化患者抗病毒治疗后肝癌发生的危险因素:倾向性评分匹配研究目的:比较长期接受高耐药基因屏障药物或低耐药基因屏障的抗病毒药物对乙肝肝硬化患者肝癌发病率的影响有何不同。对象和方法:乙肝肝硬化患者接受抗病毒治疗至少1 2个月,纳入的病例、随访的终点、肝癌发病率的计算和比较方法同第一部分。按照倾向性评分匹配(Propensity Score Matching Study,PSM)的方法,以提高高耐药基因屏障组和低耐药基因屏障药物组的基线数据的可比较性,匹配后的数据运用Log-rank检验,用以比较服用不同的NAs抗病毒治疗的肝硬化患者在肝癌发病率的差异,Cox比例风险模型用以评估肝癌发生的独立危险因素。结果:在纳入的207例肝硬化患者中,服用高耐药基因屏障药物组患者均服用恩替卡韦,共83例,其余124例患者服用低耐药屏障药物(拉米夫定、阿德福韦、替比夫定)或采用联合治疗的方式。通过Log-rank检验,我们并未发现两组患者肝癌的发病率有明显的统计学差异(p=0.525)。然而,通过PSM方法(1:1,按照最近原则)得到56对患者,接受恩替卡韦组和接收低耐药基因屏障药物组的患者在肝癌发病率方面有明显的统计学差异(p=0.014)。多因素Cox回归分析表明,年龄较大(48岁,HR:1.066,p=0.041),接受低耐药基因屏障药物(HR:6.944,p=0.016),出现耐药(HR:3.648,p=0.041)和基线血小板水平较低(80×109/L,HR:6.718,p=0.009)是肝癌发病的独立的危险因素。结论:对于乙肝肝硬化患者来说,服用恩替卡韦比服用低耐药基因屏障的抗病毒药物在减少肝癌发病率方面更具优势;年龄较大,接受低耐药基因屏障药物,出现耐药和基线血小板水平较低,是肝癌发病的独立的危险因素。
【图文】：

曲线,肝癌,肝硬化患者,基线

逦ｔ８逦８逦１逡逑Ｎｏ．ａｌｆｉｓｋ邋２0Ｔ邋２０７邋１３３邋８５逦５４逦３０逦１２逦５逦０逦ｃｏｎ＾ｅｎｓａｔｅｆｌｏｒｔｈｏｓｊｓ逦１１２逦１１２逦Ｗ逦３７逦２４逦１４逦６逦４逡逑图１肝硬化患者肝癌的累积发病率（ａ）所有肝硬化患者发生肝癌的Ｋａｐｌａｉ＾Ｍｅｉｅｒ曲逡逑线。（ｂ）肝硬化代偿期和失代偿期患者发生肝癌的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线逡逑发生肝癌和未发生肝癌的两组肝硬化患者的基线特征如表２所展示。肝癌组逡逑患者年龄相对较大０＝０．０１９，邋ｎｅｓｔ），邋ＡＳＴ偏高（严０．００２），男性患者居多（尸０．０３５），逡逑服用恩替卡韦的比例偏低，２３．３％ｖ＊ｓ４２．９％），，更容易出现核苷类似物耐药（３６．７％逡逑ｗ邋１３．６％），抗病毒治疗１２个月时达到病毒学应答的患者相对较少。而两组患者逡逑基线的总胆红素、血小板、１ＮＲ、ＡＦＰ和ＨＢＶＤＮＡ定量等指标则没有明显的统逡逑计学差异。逡逑表２．进展为肝癌和未发生肝癌的两组肝硬化患者的基线特征和危险因素逡逑肝癌患者逦无肝癌患者逦单因素逦多因素回归分析＆逡逑危险因素逦逦逡逑（ｎ＝３０）逦（ｎ＝１７７）逦Ｐ邋ｖａｌｕｅ邋１逦ＨＲ（９５％ＣＩ）逦Ｐ邋ｖａｌｕｅ逡逑年龄（岁）ｔ逦５３．１±９．５逦４７．８±１１．９逦０．０１９逦２．４２逦（１．０５－５．５８）逦０．０３８逡逑性别（男，ｎ％）逦２４（８０．０％）逦１１９（６７．２％）逦０．０３５逦２．８５逦（１．１２－７．２５）逦０．０２８逡逑ＨＢｅＡｇ（＋），ｎ％逦１９（６３．３％）逦１０４（５８．８％）逦０．４５７逡逑ＨＢＶ邋ＤＮＡ邋（ｌｏｇ
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R512.62;R575.2

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