基于干扰素的联合治疗对提高慢性乙肝患者表面抗原清除率疗效的荟萃分析

发布时间：2020-06-26 21:56

【摘要】：背景:慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个不可忽视的全球性公共健康问题。全球约有20亿人曾感染过乙肝,4亿人因为没有足够强的免疫反应而发展成慢性乙肝病毒感染。乙肝病毒慢性感染的疾病谱和自然病史多种多样,变化范围很广,从无活动的携带者状态到进展性的慢性乙型肝炎,这些患者发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)的风险显着增加。慢性乙型肝炎的发病率和死亡率与持续的病毒复制和进展为肝硬化和/或肝细胞癌(HCC)有关。HBV感染肝细胞后,会将病毒基因组整合于人体肝细胞核内形成公家闭合环装结构cccDNA。cccDNA将在肝细胞内作为模板,利用肝细胞内的材料合成子代病毒。由于目前的治疗手段难以完全根除cccDNA,因此慢性乙肝难以实现完全治愈。但人们发现,血清表面抗原与肝内cccDNA的量和复制活性可能相关。实现了血清表面抗原清除的患者,在疾病的缓解和预后方面显著提高。因此,在还没有更有效的治疗方案被研究出来之前,实现血清表明抗原清除成为了我们治疗慢性乙肝的目标。目前,治疗乙肝患者的药物主要为干扰素和核苷类似物。核苷类似物包括恩替卡韦,替诺福韦,拉米夫定,阿德福伟,替比夫定。核苷类似物通过竞争性抑制HBV病毒复制过程中的关键酶,即DNA聚合酶来抑制病毒前基因组RNA逆转录为HBV DNA,从而影响HBV DNA的生命周期,起到抗病毒作用。由于核苷类似物并不能清除病毒整合于宿主肝细胞核内的病毒复制模板HBV cccDNA,一旦停药就很容易复发。因此,服用核苷类似物治疗的慢性乙肝患者通常需要接受长期治疗甚至是终身治疗。而长期服药又会带来经济负担,患者医从性差,诱发病毒突变而增加耐药风险等一系列的问题。干扰素包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素,后者又被称为长效干扰素。干扰素通过细胞内和细胞外的一系列抗病毒机制,起到很好的抗HBV作用。很大一部分患者在接受干扰素治疗一段时间后,能够获得持续的免疫控制。但是,由于人体很多细胞上都存在干扰素的受体,干扰素引起的副作用也不容忽视。并且,干扰素也只能对一部分患者有效。基于两种药物的作用机制不同,人们想到了将两种药物联合起来使用是否会提高疗效,于是展开了一系列联合治疗的临床研究。不少研究提示,干扰素和核苷类似物联合治疗慢性乙型肝炎的疗效确实优于单药治疗。但由于目前国际上缺少大样本量的临床研究,并且也有研究提示,在停药随访一段时间后,联合治疗的患者并没有比干扰素单要治疗的患者取得更好的疗效,因此联合治疗的策略目前还没有被写入指南。近年来,一系列基础研究提示,在长期使用核苷类似物抑制患者HBV DNA复制后,可以部分恢复患者的免疫功能,从而提高干扰素治疗的效果。于是人们开始研究诸如“add-on”“switch-to”等新的联合治疗策略。目的:本荟萃分析旨在分析聚乙二醇干扰素(PegIFN)联合核苷类似物治疗慢性乙型肝炎患者HBsAg清除率的情况。主要研究了两种联合治疗策略,即“De novo”联合治疗策略和“NA-experienved”联合治疗策略。“De novo”是指初始治疗的患者同时使用核苷类似物和聚乙二醇干扰素治疗48周或者52周。“NA-experienved”是指核苷类似物治疗至少48周的患者联合聚乙二醇干扰素治疗。其中,“NA-experienved”联合治疗策略又可以分为“add-on”和“switch-to”治疗策略。“add-on”是指核苷类似物治疗至少48周的患者加上聚乙二醇干扰素治疗。“switch-to”是指核苷类似物治疗至少48周的患者换用聚乙二醇干扰素治疗。方法:检索2017年12月时间点之前的Medline,Web of Science和Embase数据库。将对慢性乙肝患者采用干扰素和核苷类似物联合治疗后实现HBsAg血清学清除的患者比例采用随机效应模型进行汇总。结果:经过对文献的筛选,最后一共有24篇文献符合纳入排除标准。对所纳入的研究进行单个率的汇总,接受了聚乙二醇干扰素和核苷类似物联合治疗的慢性乙肝患者,其HBsAg清除率可提高至9%(95%CI:7%-12%)。与“Denovo”联合治疗策略(8%,95%CI:6%-10%)相比,“NA-experienved”联合治疗策略(11%,95%CI:8%-15%)更有可能(P=0.036)来实现表面抗原血清学清除。与“add-on”策略(8%,95%CI:5%-13%)相比,“switch-to”联合治疗策略(14%,95%CI:9%-20%)更有可能(P = 0.012)实现表面抗原血清学清除。结论:对于慢性乙型肝炎患者,“NA-experienved”联合治策略比“De novo”联合治疗策略更能有效地实现表面抗原血清学清除。使用基于聚乙二醇干扰素的联合治疗策略可能有助于帮助经历至少48周核苷酸类似物的类似物治疗的患者实现表面抗原血清学清除。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R512.62
【图文】：

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２．结果逡逑２．１．纳入文献的特征逡逑检索结果和纳入文献特征如图１所示，经检索得到２６３２篇潜在符合条件的文逡逑献，经过去除重复文献和通过浏览标题及摘要初步筛选后，有８７篇文献进入进逡逑一步筛选。在进一步筛选中，有４５篇文献没有提供相关数据，１３篇文献样本量逡逑过小，５篇文献重点关注与ＨＩＶ共感染的ＣＨＢ患者，因此我们又排除了６３篇文逡逑献。最后，根据纳入排除标准进行筛选过后一共有２４篇文献纳入本次ｍｅｔａ分逡逑析，所有纳入的文献均以英文发表。所有２４项试验均采用了联合治疗策略，其逡逑中３项研究为聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗，７项研究为聚乙二醇干扰素联逡逑合阿德福韦治疗，６项研究为聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦

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