聚乙二醇干扰素α-2b单药和联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者外周血细胞及肾功能变化的临床研究

发布时间：2020-08-09 06:47

【摘要】：背景乙型肝炎广泛分布于世界各地,我国是高度流行区。乙型肝炎作为一种损害肝脏的病毒感染性疾病,可以造成急性和慢性经过,因缺乏特效治疗,很多人认为乙型肝炎是一种“可怕”的疾病。其中,急性乙型肝炎绝大部分为自限性经过,而慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)可以导致病情反复,严重的可进展为肝硬化甚至肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。在CHB的治疗中,相对于一些保护肝细胞、免疫调节、抗肝脏纤维化的西药或者中药治疗方案,抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)治疗在CHB患者中的疗效及预后中临床意义重大。抗乙肝病毒治疗能够通过抑制病毒复制,从而进一步改善肝功能,降低肝组织的炎症分级和纤维化分期,减少或延缓向终末期肝病如肝硬化、HCC和肝衰竭进展。目前疗效确切的抗病毒药物包括干扰素-α(interferon alpha,IFN-ɑ)和核苷(酸)类似物(nucleos(t)ide analogues,NAs)。NAs作用于HBV的聚合酶区,通过取代HBV复制过程中延长聚合酶链所需结构相似的核苷,终止链的延长,从而抑制病毒复制。IFN-α可以在多个环节抑制病毒复制,通过诱导宿主产生细胞因子起作用,具有抗病毒活性和免疫调节活性。IFN-α直接抑制HBV复制的能力较弱,发挥抗病毒疗效主要是借助巩固机体的免疫功能而强化其抑制病毒作用。鉴于两大类药物抗病毒作用机制的不同,临床疗效也有一定的差异。IFN-α抗病毒治疗疗程确切,疗效与病例选择有明显关系,达到乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)及乙肝e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)血清学转换的几率要高于NAs,但起效慢。NAs起效快,耐受性好,抗病毒作用强,但疗程不确切,需根据患者情况而定,而且存在耐药性。为了达到更好的疗效,IFN-α联合NAs治疗已越来越多的应用于临床,在追求疗效的同时,药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)也是我们需要关注的。NAs安全性好,但也会发生低磷性骨病、肌炎、肾功能不全、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等少见不良反应。IFN-α不良反应多,包括类流感症状、失眠、脱发、骨髓抑制、神经精神症状和诱发自身免疫性疾病等。IFN-α联合NAs治疗后ADR可能会加重,甚至出现其他严重的ADR,国内外这方面现有的研究数据不多。鉴于IFN-α可以引起一过性外周血细胞减少,阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)可能会导致肾功能不全,这两种药物联合治疗是否会加重对外周血细胞和肾功能的影响,治疗过程中外周血细胞变化的趋势如何,以及如果出现血常规及肾功能异常,停药后是否会逆转等一系列问题尚不明确。本研究的主要内容包括:(1)观察HBeAg阳性CHB患者使用聚乙二醇干扰素-α-2b(pegylated interferon-α-2b,PegIFN-α-2b)单药或联合ADV治疗的抗病毒疗效,评估联合治疗是否会提高抗病毒疗效;(2)比较两组患者在不同抗病毒方案治疗过程中的外周血细胞变化,评估联合治疗是否会加重对外周血细胞的影响,指导CHB患者抗病毒治疗过程中外周血细胞的安全性监测;(3)比较两组患者在不同抗病毒方案治疗过程中的肾功能变化,评估联合治疗是否会加重对肾功能的影响,指导CHB患者抗病毒治疗过程中肾脏安全性的监测。目的通过检测PegIFN-α-2b单药和PegIFN-α-2b联合ADV治疗期间肝功能、HBV DNA、乙肝五项定量、外周血白细胞(white blood cells,WBC)计数、中性粒细胞(neutrophil,N)绝对计数、淋巴细胞(lymphocyte,L)绝对计数、红细胞(red blood cells,RBC)计数、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)计数,血清肌酐(serum creatinine,Scr),并通过体重、年龄、Scr值计算肌酐清除率(creatinine clearance rate,Ccr)及估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rates,eGFR),观察PegIFN-α-2b单药或联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效,以及对外周血细胞及肾功能的影响。方法进行了一项多中心、前瞻、开放的随机对照研究(randomized controlled trial,RCT),收集2012年6月至2013年9月安徽医科大学第一附属医院等14家医院就诊的HBeAg阳性的CHB病例102例,签署知情同意书,随机进入PegIFN-α-2b单药组(51名患者)和PegIFN-α-2b+ADV联合组(51名患者),治疗48周,停药后再随访24周。检测受试者基线(0周),4周,8周,12周,24周,36周,48周,60周,72周的肝功能、HBV DNA、乙肝五项定量、外周血象、肾功能,并通过Cockcroft Gault(CG)公式计算Ccr,简化的肾脏病饮食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)以及慢性肾脏病流行病学合作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI)公式计算eGFR,通过重复测量的方差分析和线性混合效应模型评估基线特征和各个时间点eGFR的变化,评估两种治疗方案的疗效及对外周血细胞和肾功能的影响。结果1基线特征对2012年6月至2013年9月期间确诊的CHB患者进行了筛查,102名患者符合入选标准。两组完成随访的93例患者的基线人口统计学和临床特征相似,在年龄分布、性别构成、乙肝家族史、HBV基因型、HBeAg定量中位数、HBsAg定量中位数、HBV DNA定量中位数、ALT中位数差异均无统计学意义(P0.05)。2疗效评价PegIFN-α-2b单药或联合ADV抗病毒治疗后病毒学应答(virological response,VR)率分别为23.9%和76.6%(P0.001)。18名单药组和33名联合组患者,他们在基线时ALT的均数分别为202.37 U/L和234.89U/L,治疗48周时ALT恢复正常,达到了生化学应答(biochemical response,BR)。治疗48周,相比于PegIFN-α-2b单药治疗组(39.1%),联合治疗组(70.2%)获得了更高的BR(P=0.003)。联合治疗组患者的HBeAg血清学转换率较单药组更高(P=0.293)。即6名单药组患者和10名联合组患者在治疗48周时均出现了HBeAg血清学转换。而且,1名联合组患者在治疗过程中出现了HBsAg的消失。PegIFN-α-2b单药组患者中没有观察到HBsAg的消失。两组在48周血清HBeAg转阴(P=0.196)、病毒学突破(P=0.202)、生化学突破(P=0.117)方面差异无统计学意义,而在持续应答(4.3%:21.3%,P=0.015)、部分VR(69.6%:100%,P0.001)、72周持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response,SVR)(4.3%:19.1%,P=0.027)、复发(19.6%:53.2%,P=0.001)方面差异有统计学意义。3对外周血细胞的影响不同时间点间WBC,N,L,RBC,Hb,PLT变化不同,差异有统计学意义(P0.05);WBC,N,L,RBC与组别之间无交互作用,差异无统计学意义(P0.05);Hb,PLT与组别之间有交互作用,差异有统计学意义(P0.05)。单药组和联合组WBC,L,RBC,Hb,PLT指标比较,差异无统计学意义(P0.05)。单药组对N的影响较联合组更大,差异有统计学意义(P0.05)。两组患者治疗期间N,L,WBC,PLT计数均有不同程度的下降,在第0~4周下降最为明显,治疗期间趋于稳定,停药后很快恢复正常。治疗期间N0.5×10~9/L和N≤0.75×10~9/L的例数以及PLT50×10~9/L和PLT30×10~9/L的例数都很少。WBC,N,L,RBC,Hb,PLT在治疗4周时的下降幅度在两组间差异无统计学意义(P0.05)。4对肾功能的影响两组肾脏不良事件的发生率低,在治疗48周、停药12周,联合组可能会加重肾功能损害。治疗48周,两种方案引起Ccr正常或异常的病例数差异具有统计学意义(χ~2=8.026,P=0.0050.05),两种方案引起e-GFR(MDRD)正常或异常的病例数差异具有统计学意义(χ~2=7.351,P=0.0070.05),60周时,两种方案引起Ccr正常与异常的病例数差异具有统计学意义(χ~2=6.861,P=0.0090.05),两种方案引起eGFR(CKD-EPI)正常与异常的病例数差异具有统计学意义(χ~2=5.291,P=0.0210.05)。不同时间点两组Scr和Ccr都显示出与eGFR变化相似的下降趋势。随着时间的推移,年龄、HBV DNA和ADV给药是eGFR下降的重要预测因子。结论PegIFN-α-2b联合ADV治疗在VR、BR、血清学应答、持续应答、部分VR以及72周SVR方面有一定优势。两组治疗期间外周血WBC,N,L,RBC都有类似的下降趋势,但联合组对Hb,PLT有影响,呈可逆性,停药后很快恢复,治疗期间应严密监测。肾脏不良事件在两组中的发生率都很低,联合治疗组可能会出现延迟性的肾功能损害。年龄大、HBV DNA载量高和含有ADV的治疗方案是eGFR下降的重要预测因子。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R512.62
【图文】：

流程图,流程图,继续治疗,患者

例因其他原因停药），46例（90%）完成随访；联合组2例患者未用药，1例治疗48周后更换为口服NAs继续治疗，1例因其他原因停药，47例（92%）完成随访。见图1。图 1 分组流程图Fig 1 Packet flow chart3.1.2 基线特征受试者是在2012年6月至2013年9月期间入组的。其中，102名患者符合入选标分析。为了评价变量与eGFR随时间变化之间的关系，采用MIXED程序R 3.3.3版本

疗效评价,患者,病毒学,生物化学

者和33名联合组患者，他们在基线时ALT的均数分别为202.37 U/L和234.89U/L，治疗48周时ALT恢复正常，达到了BR。治疗48周，相比于单药组（39.1%），联合组（70.2%）获得了更高的 BR（P=0.003，图2b）。联合组患者HBeAg血清学转换率较单药组更高（P=0.293，图2c）。即6名单药组患者和10名联合组患者分别出现了HBeAg/HBeAb血清学转换。而且1名联合组患者在治疗过程中出现了HBsAg的消失（图2d）。单药组没有观察到HBsAg的消失。除此之外，治疗过程中两组患者在48周血清HBeAg转阴、病毒学突破、生物化学突破、持续应答、部分病毒学应答、72周SVR、复发等疗效评价见表2。结果显示：两组在48周血清HBeAg转阴（P=0.196）、病毒学突破（P=0.202）、生物化学突破（P=0.117）方面差异无统计学意义，而在持续应答（4.3%:21.3% , P=0.015）、部分病毒学应答（69.6%:100% , P<0.001）、72周SVR（4.3%:19.1% , P=0.027）、复发（19.6%:53.2%, P=0.001）方面差异有统计学意义。联合组在持续应答、部分VR、72周SVR方面明显优于单药组，但在复发率方面显著高于单药组。表2 治疗过程中的疗效评价Tab 2 Evaluation of therapeutic effect during treatment疗效评价单药组（n= 46）联合组（n= 47） P48 周血清 HBeAg 转阴（n） 6 11 0.196病毒学突破（n） 8 4 0.202生物化学突破（n） 3 0 0

治疗方案,血常规,轮廓图,淋巴细胞计数

42图3 2 种治疗方案对血常规的影响与时间的交互轮廓图Fig 3 The interaction profile of the two treatment groups on blood routine and time注：A为白细胞计数；B为中性粒细胞计数；C为淋巴细胞计数；D为红细胞计数；E为血红蛋白；F为血小板计数3.2.2 治疗期间 N 及 PLT 水平变化治疗期间 N<0.5×109/L 和 N≤0.75×109/L 的例数以及 PLT<50×109/L 和 PLT<30×109/L 的例数都很少，见表 4。按照指南[6]中推荐的处理意见进行减量或停

【参考文献】