趋化因子CC家族基因多态性与HCV感染转归及治疗效果的关联研究

发布时间：2020-11-11 01:31

　　 第一部分趋化因子CC基因多态性与HCV感染自限清除的关联研究丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染是一个全球性的公共卫生问题。据WHO估计,目前全球约有7100万人感染HCV,每年新发感染约有175万人。HCV感染起病隐匿,急性期通常无症状或者仅有轻微症状,约80%感染者感染后病毒持续存在并且变为慢性化,自限清除率低。HCV侵入机体后,宿主免疫系统会发生一系列反应,影响HCV的自限清除。趋化因子CC家族基因与多种免疫系统疾病相关,其基因多态性可能与HCV感染的自限清除存在关联,研究基因多态性与HCV感染转归的关联可以为HCV感染的控制提供依据。【目的】探究趋化因子CCR1,CCR5,CCL3,CCL4,CCL5,CCL8以及CCL15基因多态性与HCV感染自限清除的关系,为HCV感染的控制提供科学依据。【方法】研究对象共计1592例,分别来源于吸毒人群、肾透析人群与有偿献血人群,其中自限清除组596例,持续感染组996例。运用病例对照研究,对10个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点CCR1rs3733096,rs13096371,CCR5 rs746492,rs1800874,CCL3 rs1130371,rs1063340,CCL4 rs1049807,CCL5 rs3817656,CCL8 rs113376和CCL15 rs854625进行Taqman-MGB探针技术基因分型,分析其多态性与HCV感染自限清除的关系。【结果】携带CCR1 rs3733096-G等位基因(显性模型:调整比值比(odds ratio,OR)=2.29,95%置信区间(confidence interval,CI)=1.49-3.53,P0.001;相加模型:调整OR=2.21,95%CI=1.50-3.25,P0.001)和携带CCL5rs3817656-C等位基因(显性模型:调整OR=1.37,95%CI=1.10-1.70,P=0.005;相加模型:调整OR=1.33,95%CI=1.12-1.58,P=0.001)的感染者更容易发生持续感染。对CCR1 rs3733096-G和CCL5 rs3817656-C危险等位基因进行联合作用分析的Cochran-Armitages趋势性检验显示,调整年龄、性别、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate transaminase,AST)水平等因素后,携带危险rs3733096-G和rs3817656-C等位基因越多,自限清除率越低。随着危险等位基因的增加,联合作用的危险效应增加(OR=1.34,95%CI=1.07-1.69;OR=1.93,95%CI=1.31-2.84;OR=8.89,95%CI=2.09-37.93),趋势性检验P0.001。多因素Logistic回归分析显示,rs3733096、rs3817656、年龄、AST是慢性化的独立影响因素,4个变量构成的受试者工作特征曲线(receiver-operating characteristic,ROC)下面积为0.6823。表达数量性状位点分析(quantitative trait locus,e QTL)结果表明,CCL5 rs3817656的突变基因型与全血中的CCL5的表达下调显著关联(P=5.9×10-4)。【结论】CCR1 rs3733096-G和CCL5 rs3817656-C等位基因是HCV感染自限清除的危险因素,rs3733096、rs3817656、年龄、AST是HCV持续感染的独立影响因素。CCL5 rs3817656可能影响CCL5基因的转录调控。第二部分趋化因子CC家族基因多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关联研究HCV持续感染会导致肝纤维化,进而进展为肝硬化甚至肝细胞癌。慢性感染者除非得到及时的检测和治疗,否则面临着严重肝脏疾病甚至死亡的风险。但是,HCV高度变异,治疗复杂。目前,聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,PEG IFN)联合利巴韦林(ribavirin,RBV)仍是我国慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者最常用的抗病毒治疗方案,该方案有效率仅为45%-70%。趋化因子参与免疫反应的重要过程,其基因多态性可能与HCV患者干扰素的治疗应答存在关联。对CHC患者治疗效果的影响因素进行研究,为临床制定科学有效的治疗方案提供依据。【目的】探究趋化因子CCR1,CCR5,CCL3,CCL4,CCL5,CCL8以及CCL15基因多态性与CHC患者治疗效果的关系,为HCV感染临床治疗方案的制定提供依据。【方法】本次研究共纳入360例完成48周干扰素治疗并随访24周的CHC患者,在基线、治疗第4、12、24、48周和治疗结束后24周收集病毒载量信息和相关检测指标。对10个SNPs位点CCR1 rs3733096,rs13096371,CCR5rs746492,rs1800874,CCL3 rs1130371,rs1063340,CCL4 rs1049807,CCL5rs3817656,CCL8 rs113376和CCL15 rs854625进行Taqman-MGB探针技术基因分型,分析其多态性与CHC患者治疗效果的关系。【结果】CCL3 rs1063340,CCL4 rs1049807与持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)之间存在关联。携带CCL3 rs1063340-C等位基因(显性模型:调整OR=0.56,95%CI=0.35-0.90,P=0.016)和CCL4 rs1049807-G等位基因(显性模型:调整OR=0.60,95%CI=0.38-0.96,P=0.033)的患者更不易于获得SVR。对CCL3 rs1063340-GT/TT和CCL4 rs1049807-AG/GG的危险基因型进行联合作用分析的Cochran-Armitages趋势性检验显示,调整年龄、性别、空腹血糖、基线病毒载量和甲胎蛋白等因素后,携带危险基因型rs1063340-GT/TT和rs1049807-AG/GG越多,SVR率越低,趋势性检验P=0.038。携带rs1063340-GT/TT和rs1049807-AG/GG的患者在各个时间节点的病毒阴转率均低于野生型。e QTL结果表明,rs1049807的突变基因型与全血中的CCL4的表达上调显著相关(P=3.5×10-8),同时也与肝脏组织中CCL4的表达上调显著相关(P=0.036)。【结论】CCL3 rs1063340-C和CCL4 rs1049807-G等位基因是CHC患者聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗获得SVR的危险因素。CCL4 rs1049807可能影响CCL4基因的转录调控。
【学位单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R512.63
【部分图文】：

图 1. 预测 HCV 感染慢性化的 ROC 曲线P 的 eQTL 分析一步探索 CCR1 rs3733096 和 CCL5 rs3817656 的生物学意TEx 数据库（https://gtexportal.org/）寻找 eQTL 证据，发基因型与全血中的 CCL5 的表达显著相关，CCL5 rs381765 基因的表达下调有关（P = P = 5.9×10-4，图 2a）。然而，rs3817656 的基因型与 CCL5 的表达无显著关联（P = 0.19

图 1. 预测 HCV 感染慢性化的 ROC 曲线5. 候选 SNP 的 eQTL 分析为了进一步探索 CCR1 rs3733096 和 CCL5 rs3817656 的生物学意义，我们基于公共 GTEx 数据库（https://gtexportal.org/）寻找 eQTL 证据，发现 CCL5rs3817656 的基因型与全血中的 CCL5 的表达显著相关，CCL5 rs3817656 突变与全血中 CCL5 基因的表达下调有关（P = P = 5.9×10-4，图 2a）。然而，在肝脏组织中 CCL5 rs3817656 的基因型与 CCL5 的表达无显著关联（P = 0.19，图 2b）。

治疗期间突变位点的病毒动力学分析
【参考文献】

相关期刊论文 前2条

1 Moataza H Omran;Basma E Fotouh;Samar S Youssef;Noha E Ibrahim;Wael Nabil;EL-Sayed M Mahdy;Wafaa G Shosha;Mostafa K El-Awady;;Association between low molecular polypeptide 7 single nucleotide polymorphism and response to therapy in hepatitis C virus infection[J];World Journal of Hepatology;2013年03期

2 Rashmi Singh;Rashmi Kaul;Anil Kaul;Khalid Khan;;A comparative review of HLA associations with hepatitis Band C viral infections across global populations[J];World Journal of Gastroenterology;2007年12期

本文编号：2878565