替比夫定抗HBV治疗伴肌酸激酶增高的临床特征

发布时间：2017-05-13 11:00

  本文关键词：替比夫定抗HBV治疗伴肌酸激酶增高的临床特征，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景与目的我国目前乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)慢性感染者人数约9000万,慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)仍是我国最常见的传染病之一。核苷(酸)类似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)通过长期抑制病毒复制,防止肝炎发作,延缓肝纤维化进展,是抗HBV治疗的重要药物。替比夫定(telbivudine,LdT)具有较强的抗病毒效能,同时,LdT属于NAs中为数不多的FDA妊娠用药等级B级的药物,且对肾脏功能存在改善作用,自2007年在我国上市以来广泛应用于临床抗HBV治疗。目前是指南推荐的孕妇及慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)同时合并HBV感染患者的优选方案。LdT总体耐受性良好,但仍存在CK增高、神经病变、乳酸酸中毒等副作用,其中最常见的是对肌病有预测的CK增高现象。除临床注册试验外,缺乏大样本的临床实践研究,目前对于CK增高的临床特征,CK增高后的处理与转归等认识尚不足。本研究通过回顾性分析LdT治疗患者CK增高情况、动态变化、危险因素及预后,了解CK增高的临床特征,评估LdT抗病毒治疗的安全性。方法回顾性收集2014年6月到2015年6月于我院感染科就诊患者的病例资料,纳入正在使用(或曾经使用)LdT抗HBV患者527例,患者使用LdT的时间跨度从2008年6月至2015年7月,包括联合阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)治疗91例,LdT单独治疗436例。LdT单独治疗中包括单纯CHB人群359例,孕妇58例及CKD患者19例。患者接受LdT 600mg每日1次(CKD患者根据e GFR减量)或LdT联合ADV10mg每日1次抗HBV治疗,且满足以下入排标准。入选标准:符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中HBV感染相关疾病诊断标准及治疗适应症的患者;年龄16~65岁;至少连续服用LdT6月(孕妇除外);每3~6个月随访1次;CKD患者均于我院肾科行肾穿刺活检术,诊断CKD明确;排除标准:原发性肝癌或肝移植术后;合并HAV、HCV、HDV、HIV感染;合并药物性或酒精性肝病;严重心、肺疾病;有甲状腺疾病史及神经肌肉疾病史;同时使用他汀类、贝特类降脂药。主要观察患者治疗过程中CK的动态变化,肌肉症状,LdT治疗前的既往抗HBV治疗史,运动史,同时观察了基线及观察结束时的病毒学、免疫学及生化学指标。CKD患者还需记录其血清肌酐,并根据简化MDRD公式估算其肾小球滤过率;及24小时尿蛋白定量情况。结果:一、普通CHB患者人群1.450例CHB患者接受LdT治疗期间,中位治疗时间为29(6-83)个月,共有303例(67.33%)患者出现不同程度CK升高,58.89%(265例)为1-2级增高,8.44%(38例)为3-4级增高。2.CK增高组与未增高组ALT正常率(79.21%vs82.31%,P=0.528)、HBV DNA不可测率(88.12%vs89.12%,P=0.756),HBe Ag清除率(26.69%vs31.71%,P=0.307)均无明显统计学差异。3.本研究中共有14例患者发生肌炎,肌炎患者全部换药,预后良好。患者发生肌炎时CK平均水平为1139±505.3IU/L,高于CK3ULN增高的患者(1139±505.3IU/Lvs910.1±637.02IU/L,P=0.009),但低于CK3-4级增高而未发生肌炎的患者(1139±505.3IU/Lvs1480±737.55IU,P=0.002);肌炎发生的平均时间为LdT治疗17±9.09月,12例为LdT治疗2年内发生,肌炎患者初次出现CK增高的时间为7.5±7.25月,早于未发生肌炎者。4.CK1-2级增高265例,其中21例换药或停药,发生肌炎9例,换药时CK平均水平为956.07±146.19IU/L,244例患者继续LdT治疗CK能自行下降;CK3-4级增高患者中20例换药或停药,发生肌炎5例。换药组与不换药组分别在3.18±1.48月及3.41±2.47月的随访时间内,CK水平分别降至203.05±105.79IU/L和255.28±128.02IU/L,两组CK的下降水平无统计学差异(P=0.232)。5.Logistic回归分析显示男性(OR=1.975)、基线CK较高(OR=1.015)是CK增高的高危因素。二、孕妇孕妇组经治疗时间6.5(2-47)个月,2例(3.44%)患者妊娠期间出现CK一过性增高,1例因此换药。与6个月内普通CHB人群的CK增高发生率相比(15.11%vs3.45%,P=0.006),孕妇CK增高发生率更低。三、CKD患者1.19例CKD患者在经过治疗16.21±7.55月后,有6例(31.58%)患者在治疗过程中出现CK1-3级增高。CKD患者使用LdT后6月、12月、18月、24月CK增高的发生率分别为:0%,5.26%,21.05%,31.58%。除6个月时CK增高的发生率与普通CHB人群无统计学差异外(0%vs15.11%,P=0.091),12月、18月、24月CKD患者CK增高的累计发生率均低于普通人群(5.26%vs39.56%P=0.003;21.05%vs52.89%P=0.007;31.58%vs67.33%,P=0.016)。2.CK增高与未增高患者的基线e GFR分别为:82.46±39.93ml/min,96.15±33.31ml/min,无明显统计学差异(P=0.23)。结论1.LdT抗病毒治疗所致CK增高是较为普遍的现象,但也是一可逆、良性的过程,大部分为CK1-2级增高,总体安全性良好,与CK相关的严重不良事件并未随着治疗时间延长而明显增加,大多数患者在LdT治疗2年内初次出现CK增高的时间;CK增高与否对抗病毒疗效无明显影响。2.男性患者较女性更易出现CK增高。3.LdT治疗过程中发生肌炎的风险较低,治疗过程中CK增高的程度与肌炎发生无明显关联性,肌炎患者初次出现CK增高的时间比未发生肌炎的人群更早,发生肌炎的时间大部分集中在2年内,所以使用LdT2年内需要重点监测肌病的发生。4.CK1-2级增高,处理方案主要为密切监测,去除诱因,多休息大部分患者能自行下降;CK 3-4级增高的患者可以根据患者肌肉症状、升高程度及患者的依从性等综合因素决定是否换药,CK达3级及以上增高并不是换药的绝对指征,合理换药能避免严重后果,重视监测能显著提高LdT治疗的疗效及安全性。5.孕妇和CKD患者CK增高的发生率较一般人群低,就CK增高这一方面,孕妇使用LdT是安全的。
【关键词】：慢性乙型肝炎 替比夫定 肌酸激酶 肌炎 孕妇 慢性肾脏病
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62
【目录】：

• 缩略语表4-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-14
• 第二章 替比夫定抗HBV治疗伴肌酸激酶增高的临床特征、危险因素及变化趋势14-26
• 2.1 引言14-15
• 2.2 资料与方法15-16
• 2.3 结果16-23
• 2.4 讨论23-25
• 2.5 结论25-26
• 第三章 替比夫定治疗HBV感染合并妊娠或慢性肾脏病患者的肌酸激酶变化特征26-32
• 3.1 引言26-27
• 3.2 资料与方法27-28
• 3.3 结果28-30
• 3.4 讨论30-31
• 3.5 结论31-32
• 参考文献32-35
• 文献综述 核苷（酸）类似物抗HBV治疗相关的肌病35-44
• 参考文献41-44
• 攻读硕士期间的研究成果44-45
• 致谢45

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