新型有机膦酸锆的合成及其作为药物载体的初步研究

发布时间：2019-01-10 08:17

【摘要】：随着药物剂型向性质稳定、纳米微粒及缓释控释等方向发展,以此能更好地掌控药量、提高药物生物利用率、降低毒副作用,减轻患者痛苦,新型药物载体合成对于纳米缓释制剂的研究是一项重要而有意义的工作。磷/膦酸锆化合物热稳定性较好,耐强酸和一定程度的碱,比表面积大,可设计性较强,制备容易,多为层状结构,层间距约0.7～2.0nm,层间引入客体后仍能保持层状结构,已被广泛应用于离子交换、插层化学、催化合成、光电、纳米材料、环境保护等领域,但在生物医药领域中的研究相对较少。因此,新型磷/膦酸锆做为药物载体研究具有重要理论意义和实际价值。本文主要研究内容和结果如下：(1)以4-氨基丁酸、6-氨基己酸及1-甲基-3-苯基丙胺为原料,通过Mannich反应合成了三种新型有机膦酸：4-氨基丁酸双亚甲基膦酸(4-ABMPA)、6-氨基己酸双亚甲基膦酸(6-AHMPA)及1-甲基-3-苯基丙胺双亚甲基膦酸(MPPAPA),合成产率分别73.5%、76.1%和77.9%。通过核磁(NMR)、红外(FTIR)及热重(TG-DTA)等分析表征,三者化学组成为：OOC(CH2)3NH+(CH2PO3H2)2·0.34H2O,-OOC(CH2)5NH+(CH2PO3H2)2·0.43H2O,C6H5(CH2)2CH(CH3)N(CH2PO3H2)2·0.44H2O。(2)以上述合成的4-ABMPA、6-AHMPA及MPPAPA为原料,分别通过直接沉淀法、水热法及HF-水热法合成了三种新型有机膦酸锆。水热法的合成产率显著高于直接沉淀法,前两者与HF-水热法相比差异不显著。通过X-射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)、FTIR及TG-DTA分析表征,三者化学组成为：Zr(O3PCH2)2N(CH2)3COOH·2.4H2O (4-ZABMP)、Zr(O3PCH2)2N(CH2)5COOH·0.74 H2O (6-ZAHMP)及Zr(O3PCH2)2NCH(CH3)(CH2)2C6H5 (ZMPPAP)。结果显示,随HF浓度升高,有机膦酸锆晶体的晶型越好,但产率及生成速度降低。直接沉淀法及HF-水热法均能获得典型的层状结构的晶体,晶粒形态较规整,前者晶体粒径(0.3～0.5 μm)大于后者(0.1～0.2μm),但热稳定性不及后者；不加HF的水热法反应则不能获得层状结构的晶体。因此,直接沉淀法合成的6-ZAHMP晶型良好,热稳定较高,制备容易,较适合作为药物载体。(3)以6-ZAHMP作为Ag+、Zn2+载体,制备了两种新型抗菌剂(Ag@6-ZAHMP和Ag-Zn@6-ZAHMP)。通过XRD、SEM、FTIR及TG-DTA等分析表征,证实了Ag+、Zn2+载入到6-ZAHMP层间或吸附在载体表面。在反应时间5 h、温度40℃、 pH7.0、CAgNO3=0.2 mol/L的条件下,Ag@6-ZAHMP中载Ag+量达到最高(qAg=20.22mg/g);在反应时间5 h、温度40℃、pH7.0、CAgNO3/CZn(NO3)2=1的条件下,Ag-Zn@6-ZAHMP中负载Ag+、Zn2+总量达到最高(qAg=17.99 mg/g、qzn=51.21 mg/g)。且两种新型抗菌剂均具有较强的耐紫外光能力和缓释性能。以大肠杆菌(ATCC 25922)、金黄色葡萄球菌(CVCC 1882)为试验菌,参照国标法(GB15981-1995)研究了两种新型抗菌剂的抗菌性能。结果表明Ag@6-ZAHMP、Ag-Zn@6-ZAHMP均具有较好的抗菌作用,当两者浓度为1.25mg/mL时,两者的抗菌率均达99.9%以上。在等浓度条件下,Ag@6-ZAHMP对大肠杆菌的抗菌作用强于金黄色葡萄球菌；而Ag-Zn@6-ZAHMP对金黄色葡萄球菌的抗菌效果优于大肠杆菌。(4)以6-ZAHMP作为5-氟脲密度(5-FU)载体,制备了pH-敏感型5-FU@6-ZAHMP缓释药物。通过正交实验设计,确定5-FU@6-ZAHMP合成的最优水平为A2 (50 ℃)、B1 (pH2.0)、C2 (0.5 mg/mL),载药量最高(96.73 mg/g)。通过XRD、SEM、FTIR及TG-DTA等分析表征,证明了5-FU能较好地与6-ZAHMP结合。体外药物释放试验显示5-FU@6-ZAHMP结肠定位释放性能良好,即在模拟胃液(pH 1.2,2 h)中几乎不释药,在模拟小肠液(pH 6.8,5 h)中释放少量药；将5-FU@6-ZAHMP置入到模拟结肠液(pH7.5)后,在49 h内释药量占总释药量的80%以上,证明了5-FU@6-ZAHMP具有较好的体外释药特征,为后续体内研究提供了理论依据。综上,以Mannich反应合成的三种新型有机膦酸为原料,分别通过HF法、水热法及HF-水热法成功合成了三种新型有机膦酸锆。其中,HF法合成的层状6-ZAHMP晶体结构较好、热稳定性较高,以之作为药物载体,制备的Ag/-Zn@6-ZAHMP抗菌剂缓释性能、耐紫外光及抗菌性能较好,5-FU@6-ZAHMP体外结肠定位模型中释药良好,不仅提高了局部药物浓度,还减小了全身吸收引起的毒副作用。该课题为新型药物载体的开发提供了新的思路。
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【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：S859.79

【参考文献】