褪黑素调控脂肪细胞增殖与炎症反应的分子机制研究

发布时间：2020-03-22 21:27

【摘要】：脂肪组织在动物体内能量代谢和免疫应答中起重要作用。褪黑素是一种主要由松果体分泌调控中枢系统和外周组织生物钟节律的神经激素。研究表明生物钟节律基因参与脂肪细胞增殖、分化、脂代谢和细胞凋亡等生物学过程调控,生物钟节律紊乱也与脂肪组织稳态失衡密切相关,但褪黑素在其中的调控作用尚不清楚。本研究利用褪黑素(Melatonin)处理小鼠脂肪组织和原代脂肪细胞,探究其对脂肪细胞增殖和生物钟节律的影响,阐明Melatonin调控脂肪细胞和巨噬细胞间互作的外泌体途径,解析Melatonin调控脂肪细胞炎症反应和细胞焦亡的分子机制。获得以下主要研究结果:1.褪黑素通过调控脂肪细胞生物钟节律促进脂肪细胞增殖。Melatonin显著提高生物钟节律基因Bmal1和Clock等表达和节律性振幅,增加EDU阳性细胞比例,促进细胞增殖关键基因c-Myc和Cyclin E节律性表达;同时,Melatonin提高Clock结合c-Myc启动子区E-box结构,转录调控c-Myc进而促进脂肪细胞增殖;此外,Clock、c-Myc和HDAC3形成蛋白复合体,在Melatonin促进脂肪细胞增殖中也发挥重要作用;Melatonin通过调控Clock等生物钟节律基因缓解高脂肥胖和节律紊乱中的脂肪细胞增殖抑制。2.褪黑素促进脂肪细胞外泌体中α-酮戊二酸(α-KG)传递,抑制脂肪细胞炎症反应。Melatonin抑制肥胖引起的脂肪细胞IL-6、TNFα和IL-1β等炎症因子表达,提高TCA循环中关键中间产物Citrate和α-KG含量;转录组测序结果表明TCA循环中关键基因Idh2参与Melatonin抑制脂肪组织炎症,Melatonin促进Idh2表达和活性、增加脂肪细胞内α-KG水平,激活Tet双加氧酶家族介导的DNA去甲基化过程,抑制脂肪细胞炎症反应;此外,Melatonin提高脂肪细胞外泌体中α-KG含量传递至巨噬细胞,促进M2巨噬细胞极化,缓解脂肪细胞炎症;利用生物钟节律紊乱模型发现Melatonin缓解节律紊乱引起的脂肪组织炎症反应。3.褪黑素抑制炎症反应引起的脂肪细胞焦亡。转录组解析Melatonin调控脂肪细胞炎症的相关基因,发现NLRP3炎性小体信号和NF-κB信号通路显著富集;Melatonin抑制NLRP3、ASC和Caspase1、IL-1β等炎症因子表达,减少LPS诱导的细胞死亡;Melatonin降低Caspase1介导的TUNEL阳性细胞比例和LDH分泌,此过程不依赖Caspase3活化;Melatonin抑制细胞焦亡关键因子GSDMD表达,缓解脂肪细胞焦亡;Melatonin抑制NF-κB信号通路激活及核转位,进而抑制下游炎症关键因子IRF7表达。综上所述,本研究探明了褪黑素通过生物钟节律基因和Clock/HDAC3/c-Myc信号促进脂肪细胞增殖的分子机制,解析了褪黑素激活α-KG介导的DNA去甲基化及外泌体传递途径缓解脂肪细胞炎症的作用机制,揭示了褪黑素抑制NLRP3炎性小体信号和GSDMD介导的细胞焦亡的调控机制,最终阐明褪黑素维持脂肪细胞正常生物学功能的重要作用,为深入研究脂肪组织生物钟节律调控奠定分子基础,为新品种选育和肉品质改良提供重要理论基础。
【图文】：

第一章 褪黑素与脂肪增殖和炎症反应研究进展黑素的生理功能黑素的合成及分泌调控素（Mlatonin）是主要由动物脑部松果体合成分泌的一类吲哚类激素，叉上核（SCN）的昼夜节律信号的控制，因此 Melatonin 分泌的生理浓度密切相关（图 1-1）。随着光照时间的昼夜和季节性变化，Melatonin 的分昼低、秋冬高春夏低等规律 (Brzezinski, 1997; Galano et al., 2011)。研nin 的生理和生物学功能主要包括：抗氧化、抗衰老、改善动物神经疾病眠等多方面 (Millan, 2003; Provencio et al., 2000; Tamarkin et al., 1985; ValkReiter 等研究表明 α-肾上腺素能受体促进褪黑激素的合成(Reiter, 1980)，而 AANAT 可将 5-羟色胺转化为褪黑素前提(Tan et al., 2002)。褪黑素合成后速分泌到脊髓液和血液中。外周组织如性腺组织和视网膜等也可合成五羟工为褪黑素，，但外周褪黑素合成不仅受光周期调节，也收到组织内其他激调控(Tosini and Menaker, 1996)。

存在于动物体内所有的体液系统中，包括脑脊髓液，唾液，胆汁，滑液，羊水和其中某些体液的褪黑激素浓度甚至超过血液中的浓度 (Davis et al., 2001; Reiter e0b; Thapan et al., 2001)。有研究表明给大鼠和小鼠注射 Melatonin 后，卵泡生成激SH）、黄体生成激素（LH）、促黑激素（MSH）明显降低，而生长激素（GH）而切除松果腺后，可引起垂体肥大，性腺激素分泌增加， 抗利尿激素（ADH）素分泌减少。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S852.4

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 陆炀;燕志;要志宏;李冉;;褪黑素的应用[J];江苏调味副食品;2018年01期

2 陈浩玲;林宇婧;朱慧;杨婷婷;黄芳;;褪黑素对硬组织生长发育的调控作用[J];国际口腔医学杂志;2018年02期

3 张杰;顾红;程大伟;张威远;郭西智;张洋;陈锦永;;植物褪黑素研究[J];江西农业学报;2018年06期

4 吴兆根;;褪黑素真有那么神奇吗[J];江苏卫生保健;2018年06期

5 周传坤;高书涛;王欢;王峥强;方煌;;褪黑素在青少年特发性脊柱侧凸发病中作用的研究进展[J];中国脊柱脊髓杂志;2015年12期

6 一睡不醒;;吃褪黑素,能享婴儿般睡眠?[J];益寿宝典;2018年33期

7 陈晓琨;;洗热水澡会影响睡眠?[J];家庭医药.快乐养生;2016年12期

8 林青;;为什么冬天起床比夏天困难?[J];科学世界;2017年03期

9 ;失眠不用慌,水果巧帮忙[J];女子世界;2016年12期

10 赵宇;;睡眠障碍治疗中褪黑素的应用研究进展[J];现代养生;2017年06期

相关会议论文 前10条

1 贾娇;杨红;;褪黑素及褪黑素能类药物临床应用的研究进展[A];中华医学会第十次全国精神医学学术会议论文汇编[C];2012年

2 叶晓华;怀佳萍;孙学成;徐晓;吴建胜;;褪黑素通过调节白介素22改善重症急性胰腺炎相关性肺损伤[A];2013第六届浙江省消化病学术大会论文汇编[C];2013年

3 华玖州;;褪黑素对睡眠的影响[A];2016年浙江省行为医学分会第三届学术年会论文汇编[C];2016年

4 王卫民;肖国民;裘五四;吴建跃;程军;姜启周;徐海松;张眉;方蓉;;血清褪黑素变化在颅脑损伤患者预后评估中的作用[A];2011年浙江省神经外科学学术年会论文汇编[C];2011年

5 刘志民;刘志民;赵瑛;陆祖谦;沈玉美;谈雯;彭树勋;;褪黑素受体在体内分布及信息传导通路的研究[A];中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编[C];2001年

6 徐峰;王芳;李经才;;褪黑素睡眠调节作用的神经机制[A];中国生理学会肥胖的临床与基础暨神经免疫内分泌学术研讨会论文摘要汇编[C];2003年

7 吴建胜;怀佳萍;邵颖颖;孙学成;金尹;黄智铭;;褪黑素通过调节细胞内钙稳态改善急性坏死性胰腺炎[A];2012年浙江省内科学年会论文集[C];2012年

8 桑伊妙;褚茂平;;褪黑素在病毒性心肌炎中凋亡和自噬的作用[A];第十三届江浙沪儿科学术会议暨2016年浙江省医学会儿科学学术年会论文汇编[C];2016年

9 杨唐斌;熊江辉;聂捷琳;李莹辉;;氧化应激条件下褪黑素的细胞保护作用[A];第五届全国自由基生物学与自由基医学学术讨论会论文摘要汇编[C];2000年

10 陈全辉;何超;胡志安;;褪黑素对内嗅皮层神经元稳态恢复的对用及机制[A];第五届中国西部睡眠医学大会暨重庆市心理卫生协会睡眠医学学术年会摘要集[C];2018年

相关重要报纸文章 前10条

1 本报记者 李颖;助眠产品真能让你睡个好觉？[N];科技日报;2017年

2 苹果;未成年人不宜服褪黑素治失眠[N];中国妇女报;2012年

3 中南大学湘雅医院营养科教授 李惠明;燕麦红酒让你睡个好觉[N];健康时报;2009年

4 曾利明;尚无证据说明褪黑素不安全[N];科技日报;2002年

5 张均田;含褪黑素保健食品对人体有益无害[N];科技日报;2002年

6 王轶名;褪黑素冲出“黑色”旋涡[N];科技日报;2002年

7 方舟子 留美学者，生物化学博士;褪黑素究竟有多神奇？[N];经济观察报;2007年

8 主任医师 吕斌;褪黑素使用过量会影响生育[N];卫生与生活报;2006年

9 卫一鸣;褪黑素不是万能补品[N];卫生与生活报;2006年

10 孙伟芳;长寿佳品——褪黑素[N];医药养生保健报;2006年

相关博士学位论文 前10条

1 杨力;褪黑素和生长素诱导的差异转录组及拟南芥和二穗短柄草中14-3-3基因家族功能分析[D];中国科学院大学(中国科学院武汉植物园);2017年

2 李天佳;吸烟相关高糖血症及糖尿病血管病变的机制和保护研究[D];北京协和医学院;2018年

3 解智博;CSE刺激单核细胞通过外泌体释放炎症因子的研究[D];北京协和医学院;2018年

4 刘振江;褪黑素调控脂肪细胞增殖与炎症反应的分子机制研究[D];西北农林科技大学;2018年

5 王琳;珠眉海棠（Malus zumi Mats）中褪黑素合成酶黑暗下的转录调控及其泛素化降解的分子机制[D];中国农业大学;2018年

6 马腾;褪黑素合成酶AANAT/HIOMT基因过表达绵羊的生产和性状分析[D];中国农业大学;2018年

7 陈曦;褪黑素在骨质疏松症治疗中的作用及其分子机制的研究[D];苏州大学;2018年

8 孟小童;褪黑素介导人成骨细胞系hFOB 1.19细胞凋亡的机制研究[D];中国医科大学;2018年

9 吴瑶;褪黑素在儿童心力衰竭中的作用及机制研究[D];重庆医科大学;2017年

10 宋军;褪黑素抑制胃癌细胞增殖及抗胃癌免疫的相关分子机制[D];福建医科大学;2017年

相关硕士学位论文 前10条

1 孙涛;TLR4对RSV感染中枢神经元诱导的NLRP3炎性小体与细胞自噬的影响及褪黑素的作用[D];安徽医科大学;2018年

2 周艳;褪黑素缓解瘙痒的分子机制研究[D];苏州大学;2018年

3 艾玉;褪黑素抑制拟南芥花青素积累的分子机理研究[D];南京师范大学;2018年

4 徐暑晖;外源褪黑素促进盐胁迫下玉米种子萌发的分子机理[D];扬州大学;2018年

5 罗丹;褪黑素对脂肪细胞内质网应激诱导炎症的影响及其分子机制研究[D];西北农林科技大学;2018年

6 徐翰婷;褪黑素抑制细胞凋亡减缓苯并芘诱导的孕早期卵巢功能失调[D];重庆医科大学;2018年

7 覃甘梅;壮泰安神贴治疗失眠的临床疗效及其对血清褪黑素的影响[D];广西中医药大学;2018年

8 李月琴;NLRP3炎性小体在癫痫大鼠模型中的表达及褪黑素对其的影响[D];郑州大学;2018年

9 关雅楠;褪黑素对乳腺癌放射治疗的影响及机制研究[D];大连医科大学;2018年

10 陈婷;褪黑素对小鼠放射性内耳损伤的保护作用及机制研究[D];南方医科大学;2018年

本文编号：2595648