五氯柳胺的安全性评价

发布时间：2020-03-24 23:55

【摘要】：为评价五氯柳胺混悬液的安全性、刺激性,为临床安全用药提供科学依据并探究消除或减轻刺激的方法,本研究完成了系列安全性评价试验包括:28天重复口服毒性试验、眼刺激性试验、皮肤刺激性试验、口腔黏膜的刺激性试验及靶动物安全性试验等。五氯柳胺对Wistar大鼠的28天重复口服毒性的目的是,确定毒性阈值、靶器官和性质。将96只Wistar大鼠分为四组,在28天试验期内,没有发现明显严重的副作用或死亡。试验大鼠仅出现轻微腹泻和短暂的精神沉郁。五氯柳胺H组大鼠的心脏、肝脏和肾脏出现了明显的组织病理学变化。给药组与C组的血液学检查结果比较无统计学差异。血清临床化学检查中H、M组的ALP、AST、GLU、TBIL等均有统计学差异。经过14天的可逆恢复期观察,H组大鼠除肾功能外的各项毒性损伤指标均恢复正常(或无显著差异)。试验结果确定了五氯柳胺在较长时间(28天)内的主要毒性靶器官为肝脏和肾脏;肝及其他器官毒性具有可逆性,肾毒性在14天内显示为不可逆性;观察到的最小可见损害作用水平(LOAEL)为74 mg/kg。为评价五氯柳胺混悬液的刺激性,探究消除或减轻刺激的方法,对家兔进行了眼刺激性和皮肤刺激性试验,试验采用自体左右对照,结果表明五氯柳胺混悬液对家兔眼睛及皮肤均无刺激性。对五氯柳胺口服剂型—混悬液测试了口腔黏膜的刺激性,将24只叙利亚金黄地鼠分为4组,左右颊囊自体对照,给药后第1、24、48、72小时分别进行观察,试验结束后进行组织病理学检查。结果表明:五氯柳胺混悬液与赋形剂和生理盐水比较,对口腔黏膜刺激性均具为极轻度。说明五氯柳胺混悬液在生产实际中按10 mg/kg应用是安全、可靠的。靶动物安全性试验的目的是确定五氯柳胺混悬液对靶动物—牛的潜在毒性风险。在本试验中,选用32头健康西门塔尔肉牛,每天饲喂不含抗菌和抗寄生虫药物的TMR全价饲料;试验牛分为4组,连续间歇地给与0、1、3、5倍推荐剂量的五氯柳胺混悬液,间隔为2天。试验前后记录并计算牛的体重;通过体重增重、临床毒性观察、血液学、临床化学和组织病理学评价药物的安全性。结果表明,试验牛给药后出现不同程度的可逆性腹泻、食欲不振和精神沉郁等不良反应;临床病理学检测结果,各组间无显著性差异;组织病理检查结果显示,5倍剂量组的牛均有一定程度的毒性损伤,但在推荐剂量下是安全的。因此,使用时应以推荐的剂量10 mg/kg单次口服给药,以确保该药物在临床的安全性。
【图文】：

饲料消耗,大鼠,灌胃给药,采食量

2.2 结果2.2.1 临床症状给药期间，在灌胃给药 3 天后，H 组大鼠出现食欲减退、精神沉郁的症状，个别大鼠在给药初期被观察到有精神沉郁、食欲不振、腹泻、肛门污秽、被毛蓬乱、触及敏感，大鼠粪便稀软，无腥臭味，2-3 天后可恢复正常，雌性采食量与 C 组相比有明显下降。M 组在灌胃给药 3-5 天出现轻度精神沉郁，个别大鼠灌胃初期出现粪便稀软，2-3 天后不久后恢复正常，采食量轻微下降。L 组以及空白 C 组大鼠的各项指征均正常。2.2.2 饲料消耗和体重变化情况试验中记录了饲料消耗，，但各组饲料消耗的统计无显著性的变化，说明五氯柳胺对饲料消耗无明显影响。H 组和 M 组体重增加的平均值低于 C 组（M 组雄性大鼠和 H 组雌性大鼠与 C 组相比，P < 0.05）。低剂量五氯柳胺组与 C 组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见图 1。各组的终末体重无显著性差异，只是体重增重速率不同。

组织病理学,心脏,给药

给药组在脑、肺、脾等方面均无变化（图 2.3、图 2.4、图 2.5）。此外，与 C 组相比，五氯柳胺给药组的睾丸、卵巢和子宫的显微结构也均正常（图 2.5 和 2.6）。图2.2 大鼠肝脏(A)、心脏(B)的组织病理学分析。箭头表示肝细胞颗粒变性、脂肪变性(A)，心肌纤维变性(B)。HE染色 200×Figure 2.2 Histopathological analysis of rat liver (A) and heart (B). The arrows indicate granulosity and steatosis ofhepatocytes (A) and myocardial fibrosis (B). HE stain 200×中国农业科学院硕士学位论文第二章五氯柳胺 28 天重复口服毒性试验
【学位授予单位】：中国农业科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S859.795

【相似文献】