JAB1与UPR在干扰素Tau调控山羊子宫内膜基质细胞分泌前列腺素中作用的研究

发布时间：2020-04-30 16:52

【摘要】：在妊娠建立期间,子宫内膜细胞产生前列腺素(PGs),包括前列腺素F2α(PGF_(2α))和前列腺素E2(PGE_2),它们对反刍动物妊娠的建立至关重要。PGF_(2α)和PGE_2均受到反刍动物胚胎滋养层细胞分泌的干扰素-tau(IFN-tau)的调节,但其潜在机制尚不清楚。C-Jun结合蛋白1(JAB1)是一种多功能蛋白,参与许多生物学反应,对早期胚胎的生长发育有着重要影响。未折叠蛋白反应(UPR)在哺乳动物生殖生理过程中发挥着重要作用。有研究报道JAB1与UPR有联系。本研究旨在探索JAB1与UPR是否在IFN-tau调控山羊子宫内膜基质细胞(ESCs)分泌前列腺素中发挥作用。实验结果如下:(1)IFN-tau处理ESCs,ELISA方法检测细胞PGs分泌量,PGF_(2α)分泌量降低,PGE_2/PGF_(2α)比率提高。PCR与Western Blot检测发现IFN-tau能提高JAB1以及UPR相关蛋白的表达量。(2)构建山羊JAB1慢病毒干扰载体,PCR与Western Blot方法检测干扰效率,干扰效率可达80%。JAB1干扰能显著降低UPR标志因子的表达。(3)在IFN-tau处理ESCs条件下,ELISA检测证实干扰JAB1后导致PGE_2分泌量下调,PGE_2/PGF_(2α)比率显著降低。PCR与Western Blot检测发现JAB1干扰组UPR标志因子表达量显著降低。Tg预处理细胞,激活UPR信号通路后,JAB1干扰组PGE_2/PGF_(2α)比率回升。综上所述,本研究通过构建山羊JAB1慢病毒干扰载体,研究了JAB1与UPR在IFN-tau调控ESCs分泌PGs中的作用。证明JAB1与UPR介导了IFN-tau调控ESCs分泌PGs。该研究扩展了我们对IFN-tau调控ESCs分泌PGs机制的理解,也为研究JAB1与UPR的生物学功能提供新的线索。
【图文】：

图 1-1 月经周期和子宫内膜异位中 ER stress 对子宫内膜的调控作用(Guzel, Arlier et al. 2017)Figure 1-1 Endometrial regulation and role of ER stress during menstrual cycle and in endometriosis(Guzel,Arlier et al. 2017)尽管 GRP78 在人类子宫内膜特殊的功能尚不清楚，在月经周期中腺上皮和基质细胞存在 GRP78 的表达，说明 GRP78 参与到子宫内膜的改变通过控制蛋白折叠、细胞内钙离子的平衡和降解未折叠蛋白或者错误折叠蛋白 (Teng,Ai et al. 2013)。这些变化防止UPR 信号下游通路激活和细胞应激，可能参与到维持子宫内膜组织生长和稳态。在小鼠子宫中，，雌二醇通过雌二醇受体依赖性机制诱导 GRP78 表达。但是，GRP78 在附植位点的表达又受到雌二醇的调控 (Gu, Yan et al. 2016)。另外，体外的小鼠子宫内膜基质细胞实验发现在缺乏雌二醇的情况下不表达GRP78，在雌二醇处理后2 h GRP78表达上调，之后 24 h 表达保持不变。比较起来，研究人员发现在培养的人子宫内膜基质细胞和子宫腺上皮细胞中添加雌二醇，GRP78 在 8 h 和 24 h 表达没有区别。另外，先前的体外研究也揭示雌二醇可以降低衣霉素诱导的 GRP78 表达升高，这与前期发现的子宫内膜增殖晚期和分泌中期的雌二醇介导抑制 UPR 信号维持组织生长和稳态有关 (Liu, He et al.2011)。这些结果都提示雌二醇和 UPR 信号通路之间存在负向、双向的调控。

Arlier et al. 2017)。这项任务需要合适的蛋白合成、折叠、修饰和运输才可以完成。因此，内质网应激的调控很可能在卵泡形成和卵母细胞成熟中十分关键。唾液结合凝集素（SBL），是牛蛙卵母细胞主要产物之一，可以在人白血病 T 细胞系（Jurkat）通过增加 GRP78 和 caspase-4 的水平诱导强烈的内质网应激介导的凋亡 (ZhangKuramitsu et al. 2016)。在小鼠卵丘卵母细胞复合体中，脂肪酸诱导内质网应激，削弱蛋白分泌水平和线粒体活性，导致胚胎异常发育，使用内质网应激抑制剂可以恢复这种情况。有研究人员探究在小鼠卵巢颗粒细胞和卵丘细胞中，UPR 和内质网应激在卵泡发育和成熟的作用。该研究发现 XBP1s、GRP78、IRE1 和 PERK 在大的次级卵泡后期表达（图 1-2）。这个发现表明 UPR 在卵泡生长和成熟并获得正常的卵母细胞是必不可少的。相似的发现报道，用衣霉素处理分离出的人卵丘细胞显著抑制增殖并增加凋亡。TUDCA治疗可以恢复衣霉素介导的增殖抑制（图 1-2）。一项在小鼠上的研究发现卵丘卵母细胞复合体中，肥胖和内质网应激与减少的线粒体膜电位、高水平的自噬、细胞内高脂水平有关 (Gu, Yan et al. 2016)。总之，内质网稳态对于卵泡形成、卵母细胞存活、卵丘卵母细胞复合物的交互以及卵母细胞质量十分重要。
【学位授予单位】：西北农林科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S827

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本文编号：2645983