盐酸头孢噻呋在鸭体内的生物药剂学分类及药动学研究

发布时间：2020-07-26 22:30

【摘要】：生物药剂学分类系统(BCS)是根据药物的溶解性和渗透性对其进行分类的科学架构,其在新药研发以及申请生物等效性豁免等方面具有重要意义。头孢噻呋(Ceftiofur)是首个动物专用的第3代头孢菌素类抗生素,临床上用于牛、猪、羊、鸡等动物细菌性疾病的治疗。头孢噻呋长效制剂因具有血药浓度维持时间长、给药次数少等特点深受人们的青睐。目前,国内外已有头孢噻呋长效制剂在牛、猪、鹅、鸡等动物体内药动学研究的报道,但未见有关盐酸头孢噻呋长效注射液在鸭体内药动学研究的报道,也未见有关盐酸头孢噻呋BCS分类的研究报道。本研究以鸭为研究对象,首先建立其生理学常数数据库,为其BCS分类提供数据支撑;测定盐酸头孢噻呋的溶解性和渗透性,对其进行BCS分类;并且研究盐酸头孢噻呋长效制剂在鸭体内的药动学特征,为兽医临床制定合理的给药方案及休药期提供指导;同时分析盐酸头孢噻呋体内体外相关性,为生物等效性豁免提供数据支撑。通过测定1~16周龄鸭只心率、呼吸频率、体温、体重、胃肠道各段长度、重量及内容物p H值,建立鸭生理学常数数据库。采用摇瓶法测定盐酸头孢噻呋的溶解性,采用外翻肠囊法测定盐酸头孢噻呋在鸭肠道的渗透性;根据FDA制定的BCS评价指南,判断盐酸头孢噻呋的BCS所属类别。结果显示,盐酸头孢噻呋能够在不同p H值的水溶液中完全溶解;低、中、高浓度的盐酸头孢噻呋在鸭空肠段有吸收,且表观渗透系数小于10×10-6 cm/s。表明盐酸头孢噻呋为高溶解性、低渗透性药物,属于BCS III类药物。采用肌肉注射和皮下注射的给药方式,研究头孢噻呋长效制剂与普通制剂在鸭体内的药动学特征。头孢噻呋普通制剂经肌肉注射和皮下注射后在鸭体内符合有吸收的二室模型,T1/2α分别为1.209±0.042 h、1.571±0.058 h;t1/2β分别为13.352±0.420 h、10.913±0.905h;Tpeak分别为0.568±0.036 h、0.595±0.006 h;Cmax分别为5.278±0.114μg/m L、4.636±0.039μg/m L;AUC分别为29.231±0.388μg/m L·h、17.018±0.520μg/m L·h。头孢噻呋长效制剂经肌肉注射和皮下注射后,在鸭体内符合有吸收的二室模型,t1/2ka分别为0.993±0.034 h、1.256±0.021 h;t1/2β分别为18.726±0.558 h、17.157±1.867 h;Cmax分别为2.533±0.043μg/m L、1.442±0.010μg/m L;AUC分别为34.383±0.421μg/m L·h、17.113±0.594μg/m L·h,肌肉注射和皮下注射的相对生物利用度分别为117.628%和100.606%。与普通制剂相比,头孢噻呋长效制剂经肌肉注射和皮下注射后,在鸭体内吸收缓慢,分布广泛,半衰期长,消除缓慢,有效药物浓度维持时间长,生物利用度高,具有一定的长效缓释作用。盐酸头孢噻呋的体外试验与体内试验具有一定的相关性,建议采用体外渗透性试验代替鸭常用头孢菌素类药物的生物等效性试验。
【学位授予单位】：沈阳农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：S858.32
【图文】：

图 2-1 盐酸头孢噻呋溶解性试验空白溶剂色谱图-1 Chromatograms of blank solvent in ceftiofur hydrochloride solubility te图 2-2 盐酸头孢噻呋标准品色谱图（20 μg/mL）-2 Chromatograms of ceftiofur hydrochloride standard solution (20 μg/mL

图 2-2 盐酸头孢噻呋标准品色谱图（20 μg/mL） 2-2 Chromatograms of ceftiofur hydrochloride standard solution (20 μg/mL图 2-3 溶解性试验（6 h）的样品色谱图Fig. 2-3 Chromatograms of ceftiofur hydrochloride in solubility test (6 h)孢噻呋检测方法的标准曲线、检出限与定量限结果噻呋检测方法标准曲线的回归方程为 y=24.890x-14.658，线性范关系数（r）为 0.9999，检出限为 0.0176 μg/mL，定量限为 0.0

图 2-3 溶解性试验（6 h）的样品色谱图g. 2-3 Chromatograms of ceftiofur hydrochloride in solubility test (6 h)噻呋检测方法的标准曲线、检出限与定量限结果呋检测方法标准曲线的回归方程为 y=24.890x-14.658，线性系数（r）为 0.9999，检出限为 0.0176 μg/mL，定量限为 0

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