磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的制备及初步评价

发布时间：2020-08-03 18:17

【摘要】：替米考星是一种半合成大环内酯类畜禽专用抗生素,结构与抗菌效果同其他大环内酯类药物相似,所有的革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、支原体、螺旋体对其敏感。主要用于治疗牛、羊、鸡、猪等动物由敏感菌感染引起的感染性疾病。替米考星难溶于水,临床上主要使用其磷酸盐磷酸替米考星。磷酸替米考星的作用机理与抗菌效果与替米考星相似。温敏原位凝胶注射剂,是指高分子材料以溶液状态注射给药后,在用药部位对温度刺激产生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,形成半固体状的药物储库。温敏原位凝胶注射剂已成为一种新型药物传递系统,可以延长药物的作用时间,在药剂学与生物技术领域得到了大量的研究。本研究通过冷溶法制备出磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂。结果显示,P407和P188对胶凝温度影响明显,亚硫酸钠、依地酸二钠对胶凝温度的影响不明显;磷酸替米考星会使原位凝胶的胶凝温度升高;配比为23%P407+6%P188+0.2%亚硫酸钠+0.01%依地酸二钠+10%磷酸替米考星(以替米考星计)的胶凝温度为36.8℃。为考察磷酸替米考星温敏原位凝胶的特性,建立了紫外分光光度法测定替米考星的含量的分析方法。结果显示:替米考星浓度在12~28μg/mL浓度时,替米考星吸光度与浓度线性关系良好,标准曲线方程为:A=0.0209C-0.0071,R~2=0.9998,该方法精密度高、重复性和回收率好。考察了体内外胶凝特性和体外释放特性。结果显示:体内外胶凝效果明显,在37.5℃条件下和注射进体内,均能在1min内快速发生胶凝现象;体外释放时间延长至约2倍,在2h时,磷酸替米考星溶液累计释放率为55.3%,凝胶仅为31.2%;5h时,溶液累计释放率为91.1%,凝胶仅为53.4%。利用家兔考察了肌肉刺激性,采用改良寇氏法研究了磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂的急性毒性。结果显示:磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂对肌肉的刺激在1级至2级之间,刺激较小,可用于肌肉注射;对小鼠腹腔注射LD_(50)=302.691mg/kg,95%可信限为269.421mg/kg~340.095mg/kg,急性毒性较小。本实验制备的磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂相较于磷酸替米考星水溶液体外释放时间延长,急性毒性较小,因此具有很好的发展前景和临床运用价值。
【学位授予单位】：四川农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：S859.796
【图文】：

替米考星,结构式

是替米考星磷酸化的产物，进入体内脱去磷酸的仍然是替米考星。与替米考星的作用机理和，临床上更多的使用磷酸替米考星。构和理化性质式为 C46H80N2O13，分子量为：869.13[3]，结构式具有较强苦味，在水中难溶，主要溶解于有机、乙腈中易溶[8,9]。因在水中难溶的特性，临床，其抗菌效果相似于替米考星，且在水中极易米考星不稳定，尤其在强酸、碱条件下，容易分在 pH 值高于 2 的酸性与 pH 值低于 7.4 的碱性

替米考星,紫外扫描,图谱

摇匀，以磷酸盐缓冲液（Ph7.2)为参比，在本章检波长处，测定其吸光度，带入回归方程，计算加样回收率。与分析波长的测定结果扫描图谱见图2，结果显示，磷酸替米考星温敏原位凝胶注射剂加Ph7.2）配制成的样品溶液和替米考星标准溶液在291nm波长处有替米考星温敏原位凝胶注射剂（不含磷酸替米考星）加适量磷酸配制成的空白样品溶液在291nm波长处无紫外吸收，不影响替米考此把291nm波长作为检测波长。

回归曲线,替米考星,回归曲线,检测结果

表1. 线性关系检测结果（n=5）Table 1. Results of liner relationship (n=5)C/μg/mLA1 2 3 4 5Mean RSD/%12 0.244 0.246 0.25 0.244 0.243 0.2454 1.1416 0.325 0.323 0.322 0.327 0.327 0.3248 0.7020 0.407 0.406 0.408 0.409 0.409 0.4078 0.3224 0.494 0.494 0.496 0.492 0.493 0.4938 0.3028 0.578 0.58 0.575 0.578 0.579 0.578 0.32

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