氟苯尼考新固体形态的开发与评价研究

发布时间：2020-09-15 11:03

　　氟苯尼考是一种可以有效应对多种家畜疾病的抗生类药物,广泛应用于水产养殖、兽医临床、禽畜感染等领域。但是因为其水溶性较差和吸收不足使得氟苯尼考难以直接用于生物体抗菌治疗。所以,研制氟苯尼考新固体形态以增加其在水中的溶解度具有重要意义。本文首先探讨了氟苯尼考结晶热力学性质。使用静态法测定了氟苯尼考在丙酮+甲醇、丙酮+乙醇、丙酮+异丙醇三种混合溶剂和278.15~318.15K的不同温度下的溶解度。采用改进的Apelblat方程、NRTL模型、CNIBS/R-K模型和Jouyban模型对溶解度数据进行拟合。通过计算氟苯尼考在三个体系中的混合吉布斯自由能(?_(mix)G)、混合焓(?_(mix)H)和混合熵(?_(mix)S)来分析其溶解的规律。然后,本文使用研磨法和溶液悬浮法筛选了适宜的氟苯尼考共晶配体,开发了氟苯尼考-B共晶,选择合适的溶剂、投料比和结晶方式开发了制备氟苯尼考-B共晶的方法,并对共晶进行了DSC、PXRD、TGA、FTIR、Raman、显微镜等表征和ESP电势分布的Gaussian模拟计算分析以探究共晶的基本性质及其氢键的形成方式。接着,本文对氟苯尼考微纳化技术进行了研究,考察了结晶方式、溶剂种类、降温速率、搅拌方式、分散剂种类等工艺条件对氟苯尼考晶体粒径大小、晶习及聚集程度的影响,找到了制备氟苯尼考纳米粒子得优化方法,得到了颗粒大小为Φ200nm×5μm的氟苯尼考纳米颗粒。最后,本文考察了氟苯尼考原料、氟苯尼考-B共晶、氟苯尼考纳米粒子三种固体在水中的溶解性能、溶出性能以及稳定性能。研究发现,氟苯尼考-B共晶和氟苯尼考纳米粒子在溶解度和溶出度方面都有很大的改善,稳定性也较为理想。
【学位单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：S859.5;S948
【部分图文】：

氯霉素,抗生素,家族,化学结构

1图 1-1 三种氯霉素家族抗生素的化学结构Figure 1-1 Chemical structures of three chloramphenicol family antibiotics氟苯尼考是一种可以有效应对多种家畜疾病的抗生类药物[4]。1990 年，其

路线图,琥珀酸盐,氟苯尼考,路线

图 1-2 氟苯尼考琥珀酸盐的合成路线Figure 1-2 Synthetic route of florfenicol succinate两种方法均可得到纯度 97%左右的白色或类白色结晶性粉末产物，产物溶大幅提高至 500mg/mL。两种路线中，前者使用的吡啶溶剂沸点高、价格昂气味恶臭，而后者使用的合成路线（原药：酸酐：4-二甲氨基吡啶=1.5:1:0.0成温度低（60℃）、反应时间短（4h）、平均产率达到 88.1%，因而被研究者接受并应用于后续的研究中。此外，研究者还改进了工艺路线，极大地简化处理过程，提升了工艺的经济性。药物生物利用度方面，用药后 1h 的大鼠中即存在足够的氟苯尼考活性组分。2010 年，傅锦浩等人发明了一种收率良好的高水溶性（600 mg/mL）氟苯琥珀酸酯的制备方法[36]。该方法给出了不同催化剂（4-二甲氨基吡啶、三乙胺啶及其衍生物）与不同溶剂（二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、石油醚甲基亚砜）条件下合成产物及多种成盐的方法。（3）氟苯尼考醋酸酯

曲线,摩尔溶解度,氟苯尼考,模型拟合

283.15 K~318.15 K 时丙酮-甲醇溶液中氟苯尼考摩尔溶解度数据（图中度，曲线为 CNIBS/R-K 模型拟合曲线） 2-1 Mole fraction solubility of florfenicol in acetone + methanol at 283.15 K ~3points are solubility data and the lines are the calculated values by CNIBS/R-K

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