微渗透泵在大鼠福尔马林急性疼痛模型的应用

发布时间：2020-10-13 11:41

　　 微渗透泵(Mini Osmotic Pump)利用渗透压提供药物释放的驱动力,不仅能将药物持续、定量、定点地缓释到给药部位,还能在恒定状态下持续观察注射药物在动物体内的作用情况。与传统给药方法相比,微渗透泵给药有明显的优点,已广泛用于实验动物造模及药理学研究,其中许多应用已成为经典的实验动物模型。不同规格微渗透泵的载药量、释药速率和有效时间均有不同,因此具体使用时需要进行优化调整,才能满足不同科研的需要。Alzet微渗透泵可在动物清醒状态下进行连续给药,单泵持续时间可长达6周。本研究比较了该类微渗透泵与机械注射泵的体内释药速率,释药3h、8h和24h后的血浆药物浓度无明显差异,两种释药方法均可达到恒速水平。因此确定了该研究的应用基础本研究选择2001D、2001、2002、2004、2006等6种型号在大鼠上进行测试,微渗透泵的体外释药速度分别达到7.7 ± 0.3ul/h和23.6 ±1.6、11.7 ±0.8、5.9±0.4、3.7± 0.2 ul/day,达到说明书要求。体外测试发现正确的药物填充和适当的孵育时间对微渗透泵达到理想释药速率至关重要,延长孵育启动时间有助于微渗透泵恒速释药。为了评价微渗透泵植入对大鼠的影响,本研究比较了微渗透泵皮下植入与口服给药的动物体重和摄食量的变化。微渗透泵皮下植入组术后第一天体重和摄食量下降极显著,第二天体重不再下降;摄食量下降极显著,术后第三天基本恢复正常,与比口服给药组相比体重恢复速度显著加快。本研究优化了手术方案,优化了大鼠颈静脉插管和髓鞘插管模型,术后三天动物体重恢复正常,可以进行相应的测试和实验。用5%福尔马林成功建立了大鼠福尔马林急性模型,两阶段疼痛期明显,不同性质的镇痛药都可缓解福尔马林引起的疼痛,极显著降低二期持续疼痛时长。5mg/kg吗啡可显著抑制大鼠福尔马林模型1期急性疼痛,极显著抑制二期持续疼痛;100mg/kg加巴喷丁和布洛芬可极显著抑制大鼠福尔马林模型1期急性疼痛,极显著抑制二期持续疼痛;不同浓度瑞普巴林对大鼠福尔马林急性模型1期急性疼痛没有显著抑制作用;10mg/kg和30 mg/kg瑞普巴林可极显著抑制二期持续疼痛,3 mg/kg不能显著抑制二期疼痛期疼痛。通过比较发现人工观察和疼痛自动检测仪都可记录福尔马林造成的急性疼痛,人工观察的精度相对较高,自动检测仪的通量较大,根据实验需要可以采用不同的监测方法。测试药物原生物毒素Ⅱ(ProTx-Ⅱ)是Nav1.7钠离子通道选择性抑制剂。稳定性研究结果显示,生理盐水不适合作为ProTx-Ⅱ的溶剂,4小时内药物浓度即下降50%。吐温80可维持ProTx-Ⅱ的稳定性,最低有效浓度为0.025%。微渗透泵颈静脉释药可安全地将大鼠血液ProTx-Ⅱ浓度提高到125±18nM,能显著抑制福尔马林急性模型30%二期持续疼痛期的疼痛,并可延迟二期持续疼痛期的发生。大鼠单次静脉注射ProTx-Ⅱ的最大耐受量为0.1mg/kg,不能抑制一期急性疼痛期和二期持续疼痛。微渗透泵髓鞘内释药可直接将ProTx-Ⅱ释放入大鼠中枢系统,25ng/hr和7.5 ng/hr剂量组的福尔马林急性疼痛显著抑制,没有明显的药物剂量依赖性。微渗透泵在实验动物中的释药技术已相对成熟,大鼠的福尔马林急性疼痛模型也被广泛的应用于止痛药物的测试中,本文创新的结合两个技术,使用微渗透泵缓释的方式测试大鼠的福尔马林急性疼痛模型,与常规长期给药方式相比不需要更多的人为操作,对动物应激显著减少,能避免起始血药浓度过高导致的毒副作用,平缓持久的药物浓度具有更好的治疗效果,可以作为大鼠药理学研究的理想工具。
【学位单位】：扬州大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：S859.7
【文章目录】：
中文摘要
Abstract
缩略词表
文献综述: 微渗透泵及其在动物药理学研究中的应用
    1 渗透压基本概念
    2. 微渗透泵分类
    3. 影响微渗透泵速率因素
    4. 微渗透泵给药方法及药理学研究中的应用
        4.1 微渗透泵皮下植入
        4.2 微渗透泵腹腔植入
        4.3 微渗透泵血管植入
        4.4 微渗透泵脑部释药
        4.5 其他组织器官微渗透泵灌注
        4.6 微渗透泵在药理学研究中的应用
    参考文献
第一章: 大鼠给药用微渗透泵的选择
    1 材料和方法
    2 结果与分析
    3 讨论
第二章: 大鼠微渗透泵给药方法的优化
    1 材料与方法
    2 结果与分析
    3 讨论
第三章: 微渗透泵给药在大鼠福尔马林模型的应用
    1 材料与方法
    2 结果与分析
    3 讨论
参考文献
全文总结
致谢
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本文编号：2839123