YXCK的临床前毒理学和毒代动力学研究

发布时间：2020-11-19 15:32

　　 YXCK是兰索拉唑右旋对映异构体的注射用制剂,为质子泵抑制剂。本研究通过啮齿类动物单次给药和重复给药毒性试验及毒代动力学试验,观察YXCK可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性;判断毒性靶器官或靶组织;并研究其毒代动力学特征,了解毒性研究中暴露剂量与毒理学结果之间的关系;为药物研发与临床使用提供必要参考。本研究包括两部分试验,ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验及SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究。ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验,共设5组,溶媒对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(150 mg/kg/天),尾静脉推注给药,给药1次,药后连续观察14天。研究结果表明,在本试验条件下,YXCK75、100、150 mg/kg剂量组动物,药后30 min内观察开始出现毒性症状,主要表现为步态不稳、俯卧、翻正反射消失,给药后4 h基本恢复;YXCK150 mg/kg剂量组和注射用兰索拉唑组给药后30 min内部分动物死亡;恢复期内注射部位出现水肿、焦痂,刺激性的严重程度与供试品浓度相关。YXCK单次尾静脉推注给予ICR小鼠,最大耐受剂量(MTD)为100 mg/kg;与150 mg/kg注射用兰索拉唑的单次给药毒性进行比较,未见YXCK对小鼠的毒性反应增加。SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究,毒性试验组及毒代卫星组均分5组,给予相同剂量的受试物,对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(45 mg/kg/天),尾静脉缓慢推注给药,每天给药1次,连续给药28天,停药后恢复性观察28天。给药期结束和恢复期结束毒性试验组每组分别取20、10只大鼠(雌雄各半)进行血液学指标、凝血指标、血清生化学指标和尿液分析检查,安乐死后进行大体解剖观察、脏器称重及组织病理学检查。各毒代试验组大鼠分别于首次、末次给药前及给药后不同时间点采集血样进行毒代检测并进行毒代参数分析。毒性试验结果显示:45 mg/kg YXCK剂量组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;随着给药期延长,部分大鼠鼻部和/或眼部出现分泌物(红色);45 mg/kg注射用兰索拉唑组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;15、45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组部分大鼠尾部出现刺激性。5 mg/kg组动物未见毒性反应。YXCK 5~45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠给药28天后,体重、摄食量、血液学、凝血、血清生化和尿液分析等指标,均未见与供试品相关的毒性反应。YXCK 15、45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠28天给药期结束可见胸腺重量及系数降低,组织病理学检查发现45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组动物的胸腺皮质萎缩(皮质淋巴细胞减少),但恢复期末均得到良好恢复。毒代动力学研究结果显示:YXCK 5~45 mg/kg剂量下,YXCK暴露量随剂量基本呈比例增加,大鼠连续给药28天,药物无蓄积,雌雄大鼠暴露量之间无性别差异。注射用兰索拉唑雌性大鼠体内的暴露量高于雄性大鼠。以右兰索拉唑计,YXCK首末次给药大鼠的暴露量基本上是注射用兰索拉唑组的2倍。SD大鼠连续28天静脉注射给予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官为胸腺;与注射用兰索拉唑的毒性比较,在右兰索拉唑近2倍暴露量的情况下,未见毒性增加;YXCK对大鼠的最大耐受剂量(MTD)为45 mg/kg,最大未观察到作用剂量(NOEL)为5 mg/kg。
【学位单位】：山东农业大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：S859.7
【部分图文】：

给药,大鼠