NEFAs通过线粒体功能紊乱诱导奶牛肝细胞胰岛素抵抗的信号机制
本文关键词：NEFAs通过线粒体功能紊乱诱导奶牛肝细胞胰岛素抵抗的信号机制，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：脂肪肝是围产期奶牛常发生的代谢病,其病理学基础是能量负平衡(NEB),表现为高的非酯化脂肪酸(NEFAs)和高β-羟丁酸(BHBA)血症,大量的NEFAs在肝细胞内重新酯化,形成大量的甘油三酯(TG),诱发脂肪肝的发生。肥胖小鼠及脂肪肝患者研究发现均存在线粒体功能紊乱和胰岛素抵抗。能量负平衡奶牛、酮病和脂肪肝奶牛的血液胰岛素敏感指数均显著低于健康奶牛,说明脂肪肝奶牛存在胰岛素抵抗。线粒体功能紊乱与胰岛素抵抗的发生和发展密切相关。由此推测,脂肪肝奶牛可能存在线粒体功能紊乱,并可能与胰岛素抵抗的发生密切相关。高NEFAs血症具有剧烈的脂毒性,是诱发胰岛素抵抗和线粒体功能紊乱的重要因素。因此,在本项研究中,通过脂肪肝奶牛体内实验,明确脂肪肝奶牛肝脏线粒体功能紊乱和胰岛素抵抗状况;随后通过体外实验探讨高NEFAs血症引起奶牛肝细胞胰岛素抵抗的机制,并明确线粒体功能紊乱在其中所发挥的作用。采集围产期奶牛肝脏,分为健康奶牛组和脂肪肝奶牛组。脂肪肝奶牛肝脏TG含量显著高于对照组,HE染色显示脂肪肝奶牛肝脏存在严重的脂肪变性,围产期脂肪肝奶牛胰岛素信号通路的关键分子AKT、GSK3β、IRS2的磷酸化水平显著降低,线粒体功能相关的关键分子PGC-1α、NRF-1、Mfn-2、NDAFA9、SDHA、UQCRC2、COXIV、ATPB的表达量显著下降,结果表明围产期脂肪肝奶牛存在胰岛素抵抗和线粒体功能紊乱。体外培养奶牛肝细胞,探讨高NEFAs对奶牛肝细胞胰岛素抵抗及线粒体功能紊乱的机制。体外添加不同浓度的NEFAs和分别转染过表达PGC-1α和Mfn-2腺病毒。首先添加2.4m MNEFAs,作用不同时间点。结果显示,NEFAs作用9h后PGC-1α、SDHA蛋白表达量最低。随后NEFAs浓度梯度实验表明,NEFAs实验组显著降低胰岛素信号通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平,线粒体功能重要调节因子PGC-1α、Mfn-2、NRF-1和TFAM的表达水平及氧化磷酸化复合体重要亚基I-IV的蛋白表达量下降。活性氧(ROS)的含量增加,ATP的含量减少。当腺病毒转染过表达PGC-1α时,胰岛素信号通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平上升,PGC-1α、Mfn-2和氧化磷酸化复合体重要亚基I、II、IV的表达量增加,活性氧(ROS)的含量减少,ATP的含量增加。当腺病毒转染过表达Mfn-2时,胰岛素信号通路中AKT、GSK3β和IRS2磷酸化水平上升,氧化磷酸化复合体重要亚基I、III和IV的表达量增加,活性氧(ROS)的含量减少,ATP的含量增加。以上的结果表明,奶牛围产期间表现线粒体功能障碍和胰岛素抵抗。高NEFAs损害体肝细胞的线粒体功能和胰岛素信号转导。通过激活或过表达PGC-1α/Mfn-2能显著改善线粒体功能,并且能进一步缓解胰岛素抵抗。这些研究结果表明线粒体功能参与了高NEFAs引起的胰岛素抵抗。综上所述,本研究表明脂肪肝奶牛存在高NEFAs血症、线粒体功能紊乱和胰岛素抵抗。明确了高NEFAs可通过引起线粒体功能紊乱而诱发胰岛素抵抗,而且过表达PGC-1α/Mfn-2可改善NEFAs诱导的线粒体功能紊乱和胰岛素抵抗。
【关键词】：脂肪肝 非酯化脂肪酸 胰岛素抵抗 线粒体 PGC-1α/Mfn-2
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：S858.23
【目录】：
- 中文摘要5-7
- Abstract7-11
- 英文缩写词表11-14
- 前言14-16
- 第一篇 文献综述16-28
- 第1章 胰岛素抵抗、线粒体功能对围产期奶牛疾病的影响16-24
- 1.1 胰岛素抵抗与围产期奶牛代谢疾病的关系16-19
- 1.2 胰岛素抵抗与线粒体功能紊乱19-23
- 1.3 总结23-24
- 第2章 PGC-1α/Mfn-2/NRF-1 通路与胰岛素抵抗24-28
- 2.1 PGC-1α/Mfn-2/NRF-1 的研究进展24-26
- 2.2 PGC-1α/Mfn-2 通路与胰岛素抵抗的关系26-27
- 2.3 总结27-28
- 第二篇 研究内容28-64
- 第1章 脂肪肝奶牛存在胰岛素抵抗和线粒体功能紊乱28-46
- 1.1 材料29-30
- 1.2 方法30-36
- 1.3 结果36-43
- 1.4 讨论43-45
- 1.5 小结45-46
- 第2章 线粒体功能紊乱在高NEFAs诱发的胰岛素抵抗中的作用机制46-64
- 2.1 材料47
- 2.2 方法47-49
- 2.3 结果49-61
- 2.4 讨论61-63
- 2.5 小结63-64
- 结论64-65
- 参考文献65-78
- 导师简介78-79
- 作者简介79-80
- 在学校期间所获得的科研成果80-81
- 致谢81-82
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