HMGB1-RAGE信号通路在胎盘组织及外周血的表达及其与子痫前期发病的关系

发布时间：2020-04-02 20:51

【摘要】：背景与目的子痫前期(preeclampsia,PE)是一种常见的妊娠期并发症,其特征是在妊娠20周或之后出现高血压、蛋白尿伴其他全身系统器官损害~([1])。重度子痫前期(severe preeclampsia,sPE)是孕产妇和围产儿死亡的重要原因之一,尤其是在低收入和中等收入国家~([2])。子痫前期发病机制的确切机制尚不清楚,因此探讨其发病机制具有重要意义和价值。目前认为正常妊娠时母体会出现轻度的炎症反应,轻度炎症反应有利于正常妊娠的进行,但过度的炎症反应会破坏母胎界面免疫平衡,导致滋养细胞功能紊乱、影响滋养细胞迁移受限~([3])。因此炎症反应是子痫前期的重要病理基础。高迁移率簇蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)作为促炎细胞因子已被证实在慢性炎症和免疫反应过度的疾病中发挥重要作用~([4])。HMGB1在胎盘组织中有表达,且在胎盘炎症局部表达升高~([5])。HMGB1作为一种重要的致炎因子,可与细胞表面HMGB1受体结合,通过信号转导,导致炎症反应的发生。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycationend products,RAGE),是HMGB1的主要受体。HMGB1与RAGE结合后激活核转录因子-κB(nuclear-κB,NF-κB)信号转导通路,刺激TNF,IL-1,IL-6和IL-8等分泌~([6]),NF-kB家族是多种炎症相关过程的上游调节因子~([7])。HMGB1及其炎症反应信号通路的表达可能与子痫前期发病机制相关。本研究检测子痫前期患者胎盘和外周血HMGB1-RAGE炎症反应信号通路相关分子的表达,旨在为探索子痫前期的发病机制提供依据。方法1样本采集选择2017年1月至2018年1月在郑州大学第一附属医院产科住院分娩的孕妇90例,选择轻度子痫前期30例、重度子痫前期30例,健康孕妇30例作为对照组,监测3组孕妇的血压,并收集3组孕产妇的胎盘及外周静脉血。2检测ELISA法检测各组外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表达,并分析外周血中HMGB1、RAGE、NF-κBp65的表达与收缩压的相关性;免疫印迹法检测及荧光定量PCR技术检测各组胎盘中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白及mRNA表达;免疫组化检测各组胎盘中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白的定位表达。3检验分析使用SPSS21.0统计软件进行统计学分析,所有计量资料均用?x±s表示,单因素方差分析或者χ2检验进行组间比较,两两比较采用LSD-t法,相关性分析采用Pearson检验,以P0.05为差异有统计学意义。结果1.ELISA结果:轻度组血清中HMGB1、RAGE、NF-κBp65蛋白表达高于对照组,差异有显著性统计学意义(P0.05),重度组高于轻度组,差异有统计学意义(P0.05),且轻度及重度组孕妇血清中HMGB1、RAGE、NF-κBP65水平与收缩压呈正相关(r=0.389,r=0.550,r=0.713,P0.05)。2.RT-PCR结果:轻度组、重度组胎盘组织中HMGB1 mRNA、RAGE mRNA、NF-κBp65 mRNA表达均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。3.Western blotting结果:轻度组、重度组与对照组相比,胎盘组织中HMGB1、RAGE、NF-κBp65表达均明显升高,差异均有统计学意义(P0.05)。4.免疫组化显示:HMGB1在轻度、重度组与对照组胎盘组织中均有表达,HMGB1在轻度组及重度组中滋养细胞的细胞质中表达明显升高,表现出核质易位现象。轻度及重度组HMGB1、RAGE、NF-κBp65的阳性表达率明显高于对照组,差别有统计学意义(P0.05)。5.相关性分析:子痫前期组孕妇血清中HMGB1、RAGE和NF-κBP65呈正相关:轻度子痫前期组HMGB1与RAGE(r=0.385,P0.05);HMGB1与NF-κBP65(r=0.277,P0.05);RAGE与NF-κBP65(r=0.263,P0.05),重度子痫前期组HMGB1与RAGE(r=0.741,P0.05);HMGB1与NF-κBP65(r=0.546,P0.05);RAGE与NF-κBP65(r=0.325,P0.05)。子痫前期组孕妇胎盘组织中HMGB1、RAGE和NF-κBP65mRNA表达呈正相关:轻度子痫前期组HMGB1与RAGE(r=0.485,P0.05);HMGB1与NF-κBP65(r=0.261,P0.05);RAGE与NF-κBP65(r=0.468,P0.05),重度子痫前期组HMGB1与RAGE(r=0.503,P0.05);HMGB1与NF-κBP65(r=0.728,P0.05);RAGE与NF-κBP65(r=0.656,P0.05)。对照组孕妇以上各指标间均无明显相关性(P0.05)。结论1.HMGB1在正常妊娠胎盘的细胞的表达部位与其在子痫前期胎盘中的表达部位不同,出现明显的核质转移,这种现象可能参与了重度子痫前期的发病。2.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子痫前期患者胎盘组织中表达明显升高,且呈正相关,提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65信号通路之间可能存在正反馈,加重子痫前期的进展。3.HMGB1、RAGE、NF-κBp65在子痫前期患者外周血中高表达,且与收缩压呈正相关,提示HMGB1、RAGE、NF-κBp65作用于母体血管系统,损伤内皮细胞功能,引起高血压。HMGB1可能是重度子痫前期的血清学分子标志物,提示子痫前期病情的发展。
【图文】：

一 孕妇血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白浓度1.mPE 组血清中 HMGB1、RAGE 和 NF-κBP65 蛋白浓度高于对照组( P＜0.05) ，且 sPE 组高于 mPE 组，，差别有统计学意义(P＜0.05) (见表 1)。表 1 三组血清中 HMGB1、RAGE 与 NF-κBp65 含量的比较（ng/L）组别 例数 HMGB1 RAGE NF-BP65对照组 30 54.41±0.25 1402.21±0.41 0.59±0.17轻度组 30 487.23±0.18* 3918.77±0.63* 3.92±0.12*重度组 30 1387.51±0.68*△4757.93±0.47*△6.18±0.28*△注：*与对照组比较，P＜0.05；*△与轻度组比较，P＜0.052.PE 孕妇血清中 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平与收缩压相关性分析结果。（如图 1）PE 孕妇血清 HMGB1、RAGE、NF-κBP65 水平与收缩压呈正相关(r = 0．389，r = 0.550，r = 0.713，P＜0.05）。（如图 1）

表 2 HMGB1、RAGE 与 NF-κBp65mRNA 在三组胎盘中的表达例数 HMGB1 RAGE NF-κBP6 30 0.93±0.23*0.83±0.18*0.79±0.11 30 1.38±0.20*△1.24±0.23*△1.10±0.2 30 0.62±0.13 0.38±0.11 0.50±0.1对照组比较，P＜0.05；*△与轻度组比较，P＜0.05A B C A B C A B C
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R714.244

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本文编号：2612429