子宫内膜癌淋巴结转移的诊断与处理

发布时间：2020-04-25 13:20

【摘要】：第一章早期子宫内膜癌行系统淋巴结清扫术有效性及安全性以及淋巴结转移预后的系统评价目的:系统评价早期子宫内膜癌行淋巴结未清扫组与系统淋巴结清扫组、行盆腔淋巴结清扫术与盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术的有效性及安全性,以及淋巴结转移的预后分析。方法:本研究以“Endometrial cancer、pelvic lymphadenectomy、Para-aortic lymphadenectomy”,“子宫内膜癌、盆腔淋巴结清扫术、腹主动脉旁淋巴结清扫术”为主要检索词,计算机检索近10年(2008年1月1日至2019年1月1日)PUBMED、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国知网数据库、万方数据库。手工检索相关文献包括会议摘要。语种限英文和中文。淋巴结未清扫组采用全子宫双附件切除+术后辅助治疗,试验组采用全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术+术后辅助治疗,试验组中我们又将其分为亚组分析:全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫术和全子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术,对纳入文献进行质量评价后提取有效数据,行质量评价,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。通过比较淋巴结未清扫组和淋巴清扫组的五年生存率及复发率,手术后并发症:下肢水肿、淋巴囊肿、深静脉血栓、肠梗阻、输尿管瘘为疗效观察指标,计算各个研究的RR值,并探讨其意义。结果:共有2个临床随机对照试验以及20个非随机对照试验,共10050例患者符合纳入标准。Meta分析结果显示,我们发现淋巴结未清扫组与淋巴清扫组:淋巴结未清扫组与淋巴清扫组5年总生存率差异无统计学意义[RR=0.98,95%CI(0.84,1.14),P=0.82];复发率差异无统计学意义[RR=0.98,95%CI(0.69,1.39),P=0.90]。盆腔淋巴结清扫组与盆腔+腹主动脉淋巴结清扫组:盆腔淋巴结清扫组的5年总生存率低于盆腔+腹主动脉淋巴结清扫组[RR=0.87,95%CI(0.83,0.92),P0.00001];盆腔+腹主动脉淋巴结清扫组可减少复发率[RR=2.44,95%CI(1.81,3.28),P0.00001]。淋巴结清扫组术后伤口感染率低于淋巴结未清扫组[RR=0.56,95%CI(0.32,0.98),P=0.04]、而淋巴结清扫组术后并发症下肢水肿[RR=6.15,95%CI(1.11,34.00),P=0.04]、血栓形成[RR=3.35,95%CI(1.80,6.25),P=0.0001]、淋巴囊肿[RR=10.96,95%CI(1.95,61.41),P=0.006]高于淋巴结未清扫组;并发症肠梗阻[RR=1.57,95%CI(0.79,3.09),P=0.20]、输尿管损伤[RR=1.53,95%CI(0.50,4.65),P=0.46]无统计学差异。盆腔淋巴结清扫组与盆腔+腹主动脉淋巴结清扫组术后并发症肠梗阻[RR=0.41,95%CI(0.06,2.61),P=0.34]、血栓形成[RR=0.93,95%CI(0.28,3.10),P=0.90]、淋巴囊肿[RR=0.83,95%CI(0.61,1.12),P=0.22]、下肢水肿[RR=1.02,95%CI(0.66,1.58),P=0.92]、输尿管损伤[RR=1.26,95%CI(0.44,3.57),P=0.67]差异无统计学意义。结论:对于早期子宫内膜癌患者可以不行系统淋巴结清扫术,如果考虑需要行淋巴结清扫术,建议最好行盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结清扫术。虽然纳入文献较多,但研究质量并非很高,对于早期子宫内膜癌系统性淋巴结清扫术尚需要大规模的前瞻性研究,从而为临床医师作出更为科学的临床决策。第二章基于1219例子宫内膜癌患者淋巴结转移状态真实世界临床特征及预后研究目的:本研究旨在解析真实世界子宫内膜癌患者淋巴结转移状态的临床特征及预后,为子宫内膜癌患者是否清扫淋巴结提供参考借鉴。方法:基于医院信息系统(HIS)电子医疗数据(EMR)大型集成仓库,对本院1219例子宫内膜癌患者EMR进行提取,对一般特征、临床症状、检验指标、病理表现、手术相关情况与相关预后等进行基于均数与率的描述性分析以及生存分析。结果:(1)淋巴结转移率为9.8%,单独腹主动脉旁淋巴结转移率19.2%,腹主动脉+盆腔淋巴结转移率56.7%,单独盆腔淋巴结转移率24.2%。腹主动脉+盆腔淋巴结均转移率明显高于单独盆腔或单独腹主动脉旁淋巴结转移率。(2)子宫内膜癌有淋巴结转移的患者平均发病年龄52.74岁,年龄范围在23-73岁。(3)子宫内膜癌淋巴结转移和未转移患者的首发症状均以不规则阴道流血为主,绝经患者占比例大于未绝经患者。(4)子宫内膜癌患者妇检时阴道受累及宫旁受累比例较低,但淋巴结转移患者的阴道受累、宫旁受累、术前HPV检测、TCT结果异常、治疗前CRP值阳性即≥10ng/ml、低分化、术后病理有宫颈侵犯、淋巴脉管浸润、肌层浸润深度1/2比例均高于淋巴结未转移患者。(5)子宫内膜癌淋巴结转移患者CA125≥35 U/ml比例高于CA12535 U/ml。(6)盆腔淋巴结清扫淋巴结切除中位数为17个,范围为1-51个,其中淋巴结转移、未转移患者淋巴结切除中位数为20、17个,范围为1-40、1-51个。腹主动脉旁淋巴结清扫淋巴结切除中位数为6个,范围为1-29个,其中淋巴结转移、未转移患者淋巴结切除中位数为3、6个,范围为1-21、1-29个。(7)针对子宫内膜癌淋巴结转移患者相关临床病理生存预后分析发现盆腔及腹主淋巴结转移患者、单独盆腔淋巴结转移患者、单独腹主动脉旁淋巴结转移患者三组总生存率相比较其预后差异无明显统计学意义。在子宫内膜癌淋巴结转移患者中CA125值、淋巴脉管浸润、宫颈受累、组织分化相比较其预后差异无明显统计学意义。(8)COX回归分析结果显示CA125表达量是影响OS的独立预后因素。结论:(1).子宫内膜癌淋巴结转移率低,淋巴结阳性率与组织分化、淋巴脉管浸润、宫颈侵犯、肌层浸润深度1/2、CA125有关。(2).腹主动脉+盆腔淋巴结均转移率明显高于单独盆腔或单独腹主动脉旁淋巴结转移率。(3).盆腔及腹主淋巴结转移患者、单独盆腔淋巴结转移患者、单独腹主动脉旁淋巴结转移患者三组总生存率相比较其预后差异无明显统计学意义。第三章子宫内膜癌淋巴结转移相关基因的生物信息学分析目的:基于芯片数据分析和生物信息学方法挖掘与子宫内膜癌淋巴结转移相关的潜在差异表达基因。方法:在GEO数据库中筛选子宫内膜癌淋巴结转移相关的m RNA表达谱芯片数据,分析m RNA表达谱,筛选出有差异的表达基因,再次分析通过生物学过程的注释、生物信号通路的富集、文本的挖掘及蛋白/基因互作等综合生物信息学方法,挖掘与子宫内膜癌淋巴结转移相关的信号通路和基因。结果:在GEO数据库获得GSE2109、GSE39099芯片数据,将共同差异表达基因信号通路富集,获得8条与子宫内膜癌淋巴结转移显著相关的信号通路(type I interferon、interferon-gamma-mediated、PI3K-Akt、Rap1、TGF-beta、c GMP-PKG、Wnt、Ras)及调控这些信号通路的14个差异表达基因,其中11个基因与宫内膜癌淋巴结转移相关并且形成蛋白互作网络。PI3K-Akt信号通路可能是子宫内膜癌淋巴结转移的重要信号通路;基因VEGFC、IRS1可能是子宫内膜癌淋巴结转移调控相关的重要候选基因。结论:通过对芯片数据再次分析,筛选出8条信号通路及11个差异表达基因与子宫内膜癌淋巴结转移相关。第四章子宫内膜癌淋巴结转移组织中多种相关蛋白表达研究第一节通过TCGA数据库分析相关基因与子宫内膜癌的临床因素及预后的关系目的:通过应用临床数据库进一步分析8个基因与子宫内膜癌的相关表达及预后影响。方法:通过生物信息学对上述各种基因在子宫内膜癌分别进行TCGA数据库数据挖掘,了解相关基因在子宫内膜癌中的表达及其预后关系。结果:(1)子宫内膜癌中表达上调的基因有CA125、CK19及e IF4E;表达下调的基因有VEGF-C、IRS1、FGFR1、ANGPT1、LPAR4、IFNA1、IL7;(2)子宫内膜癌中PRLR表达与正常组织无明显差异。并将每个基因进行了子宫内膜癌临床分析,如与体重、年龄、绝经前后以及病理类型,从病理类型我们发现内膜样腺癌中其表达量明显高于浆液性腺癌的基因有CA125、e IF4E、IL7、LPAR4、VEGF-C;(3)内膜样腺癌中其表达量明显低于浆液性腺癌的基因有CK19;以及病理类型之间无明显差异的包括IRS1、FGFR1、ANGPT1。(4)根据公共临床数据K-M分析我们研究的10个基因,发现只有LPAR4低表达量其生存率明显高于高表达量,而其他9个基因(CA125、CK19、e IF4E、VEGF-C、IRS1、FGFR1、ANGPT1、IFNA1、IL7)无明显差异。(5)顺利完成子宫内膜癌淋巴结组织的组织芯片。结论:通过分析,我们最终锁定8个基因(CA125、CK19、VEGF-C、CD44V6、IRS1、FGFR1、ANGPT1、e IF4E)作为免疫组化验证基因,为淋巴结是否清扫临床决策奠定了基础。第二节利用组织芯片技术研究相关蛋白在子宫内膜癌淋巴结转移中的表达及意义目的:探索术前评估子宫内膜癌淋巴结转移新的重要的肿瘤标记物。方法:通过应用组织芯片技术在子宫内膜癌转移的淋巴结病理组织上对上述8种肿瘤标记物(CA125、CK19、VEGFC、CD44V6、IRS1、FGFR1、ANGPT1、EIF4E)进行免疫组化验证其表达量,Spearman等级相关分析8种蛋白的相关性,ROC分析显示联合CK19、VEGFC、IRS1、EIF4E蛋白表达检测淋巴结转移的敏感度及AUC面积以及K-M法分析其5年生存率。结果:(1)通过免疫组化我们发现,CK19、EIF4E蛋白在淋巴结转移的内膜组织中表达量较高(56.14%,52.63%);IRS1蛋白在阳性淋巴结组织中表达量较高(70.18%);VEGFC在阳性淋巴结组织中及淋巴结转移的内膜组织中表达量均较高(54.39%,61.40%)。(2)EIF4E与CA125存在中度的负相关性,与CD44v6、CK19、IRS1、ANGPT1、VEGFC、FGFR1存在中度及以上的正相关性。CK19与IRS1、VEGFC存在中度负相关(r=-0.366,P=0.001)。IRS1与VEGFC存在显著的正相关性(r=-1.000,P=0.001)。即IRS1表达阳性患者,VEGFC表达阳性可能性很大。(3)ROC分析显示联合IRS1、VEGFC、CK19、EIF4E蛋白表达检测子宫内膜癌淋巴结转移敏感性的敏感度为0.778,特异度为0.825(AUC=0.887,95%CI0.681-0.922,P=0.001)。(4)IRS1表达阴性组和IRS1表达阳性组在子宫内膜癌组织及阳性淋巴结组织中5年生存率差异无统计学意义(P0.05),VEGFC表达阴性组和VEGFC表达阳性组在子宫内膜癌组织及阳性淋巴结组织中5年生存率差异亦无统计学意义(P0.05)。结论:通过分析,我们认为IRS1及VEGFC 2种联合表达或许是预测子宫内膜癌淋巴结转移的潜在标志物,为淋巴结是否清扫临床决策奠定了基础。
【图文】：

流程图,流程,文献,偏倚

30图 1-1 文献筛选流程及结果Figure1-1 Literature screening process and results2.纳入研究的风险偏倚评估纳入研究的基本特征见表 1-1、1-2。纳入 RCT 的偏倚风险评价结表 1-3，纳入自身前后对照试验的偏倚风险评价结果见表 1-4。

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子宫内膜癌淋巴结转移的诊断与处理 2019 届博士学位论文2.1 2 个随机研究及 9 个非随机研究之间有统计学异质性（P<0.00001，I2=99%），故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，未行淋巴结清扫组与淋巴清扫组 5 年总生存率差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI(0.84，1.14)，P=0.82]（见图 1-2）。
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.33

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