Ras信号通路对女性生殖道发育的影响研究

发布时间：2020-05-05 02:13

【摘要】：背景Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)综合征患者中缪勒氏管发育而来的器官均出现不同程度的畸形,因此通常认为MRKH综合征是一种缪勒氏管发育不良所致的疾病。但由于MRKH综合征为少见病,多为散发病例报道,且治疗方式以阴道成形术为主,少有进入腹腔进行观察的机会,目前文献中对MRKH综合征患者输卵管情况报道较少,尚无大规模的临床报道,且缺乏相关的病理学研究对MRKH综合征患者输卵管与正常对照进行比较。方法资料选自北京协和医院病案管理系统,1982年1月-2017年12月期间,于北京协和医院妇产科诊断为MRKH综合征或先天性无子宫无阴道患者,筛选其中满足MRKH综合征诊断及行腹腔镜手术患者,共计113名。查阅病历中患者的一般信息,术中所见及合并的妇科疾病情况以及是否合并其它畸形。共留取8名于北京协和医院妇产科行腹腔镜手术的I型MRKH综合征患者输卵管标本及1名因宫颈病变切除子宫、双附件患者的正常输卵管标本。经北京协和医院病理科行石蜡包埋、切片、染色后进行病理学形态分析。结果北京协和医院113例行腹腔镜手术的MRKH综合征患者中,根据手术记录观察情况,发现合并输卵管畸形13名,占11.5%。提示大部分患者输卵管发育情况良好。输卵管畸形患者常伴肾脏畸形,占46%,而肾脏畸形患者仅占所有MRKH综合征患者的13%,具有统计学差异。进一步行输卵管病理分析研究,将留取的8例I型MRKH综合征患者输卵管标本经石蜡切片和HE染色,与正常输卵管标本进行对比。初步结果提示MRKH综合征患者输卵管管腔及伞端粘膜发育良好,与正常输卵管无明显差异。证实MRKH综合征患者确实具有相对正常的输卵管管腔、伞端粘膜结构。结论传统的动物基因敲除模型均缺乏缪勒氏管发育而来的器官(子宫、输卵管),而根据我院行腹腔镜手术的MRKH综合征患者腹腔镜所见及输卵管病理分析,绝大多数患者(88.5%)都有正常发育的输卵管。因此,目前敲除缪勒氏管发育相关基因所得到的动物模型与临床观察情况有所不符。本研究组此次进行的对于MRKH综合征病因的前瞻性研究提示,MRKH综合征的病因可能并非通常认为的遗传因素占主要部分。背景女性生殖道来源于胚胎时期的缪勒氏管,MRKH综合征患者中由缪勒氏管发育而来的器官呈不同程度的畸形状态。因此通常认为MRKH综合征患者是由缪勒氏管发育不良导致的。大量研究将目光集中于筛选控制缪勒氏管发育/凋亡的基因的潜在致病可能。目前已发现Pax2基因,Lhxl基因,Wnt4基因等等对缪勒氏管的发育有重要意义91011。但基因敲除的动物模型,如wnt-4、pax-2、lhx-1等基因的纯合突变胚胎均不能存活,且其缪勒氏管分化而来的器官,输卵管、子宫、阴道均缺如,与临床观察不符。Ras信号通路也在生物发育过程中起重要作用,特别是秀丽隐杆线虫的阴道发育。因此,ras信号通路有可能在人类生殖道发育中也起到重要作用,并参与MRKH综合征的发病。方法利用体外培养系统培养雌性小鼠缪勒氏管,并添加ras抑制剂观察对雌性小鼠缪勒氏管发育的影响。通过光镜下形态学及石蜡切片、染色的方法对缪勒氏管的发育水平进行证实。结果雌性小鼠缪勒氏管可以在体外培养系统中正常分化、发育,形成子宫、输卵管结构。Ras信号通路抑制剂可以抑制雌性小鼠缪勒氏管发育,且根据缪勒氏管发育水平,ras信号抑制剂的效果不同(胚胎早期作用强,晚期缪勒氏管能形成正常子宫、输卵管结构)。E15.5d的雌性小鼠缪勒氏管在添加ras抑制剂后可以发育为与临床中MRKH综合征症状相似的模型。结论Ras信号通路参与雌性生殖道发育,且可能参与MRKH综合征的发病机制。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R711.1

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