TP53等基因的相关位点与宫颈癌的相关性研究

发布时间：2020-05-21 11:54

【摘要】：第一部分TP53基因Arg72Pro多态性对中国人群宫颈癌易感性影响的分析目的:以回顾性研究方式,收集宫颈癌患者及对照组的临床样本及资料,从遗传多态性角度,探讨单核苷酸多态性对宫颈癌易感性的影响。纳入研究的基因有TP53、TNRC9、2q35-rs13387042、FGFR2、MAP3K1,旨在为宫颈癌的防治及预后的评估提供分子学上的理论指导及新的思路。方法:对资料进行了系统的搜索。检索的数据库包括Pubmed,Springer Link,Ovid,Chinese biomedical database,Chinese National Knowledge infrastructure及Chinese Wanfang Database。这些研究的截止年份为2014年3月。检索的词条分别为TP53、P53、单核苷酸多态性及宫颈癌。回顾性研究将通过人为选择以确定其是否符合准入标准。接着对符合纳入条件的数据进行提取分析。研究TP53基因Arg72Pro多态性对中国人群宫颈癌易感性影响的分析。结果:Pro/Pro基因型与宫颈癌的发生风险显著相关(Pro/Pro vs.Arg/Pro+Arg/Arg:OR=1.55,95%CI:1.20-1.99;Pro/Pro vs.Arg/Pro:OR=1.65,95%CI:1.26-2.16)。但在较为敏感的模型,固定效应模型及随机效应模型中,并未出现明显的统计学差异。且在合并的OR值中,并未出现实质性的改变,这说明该结果稳定且可信度高。结论:本meta分析结果显示TP53基因72位点的多态性与中国人群,尤其是汉族的宫颈癌患病风险密切相关。其他种族人群的研究目前仍有限,开展大样本研究与学科广泛探讨TP53基因Arg72Pro多态性和宫颈癌的风险之间的关系是很有必要的,这将大大有助于验证发表论文得到的总结结果。第二部分与宫颈癌发病相关的SNPs筛选目的:复杂性基因疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。宫颈癌为多基因遗传易感性疾病,是由基因和病毒共同作用引起的疾病。由基因引起的宫颈癌是可以遗传的。目前通过全基因组关联分析技术已经鉴定出的与人类疾病相关联的SNP位点有439个。我们拟通过GWAS筛选实验组中的宫颈癌相关基因的SNP位点,并与对照组比较,从而得到变异的等位基因。方法:GWAS:病例组来自2015年1月至2016年12月在我院及北京某肿瘤医院就诊并经病理确诊为宫颈癌300例患者,选择同期在我院就诊健康妇女共300例做对照组。对照组的纳入标准为检查无阳性结果,且既往未发现肿瘤病史,并行宫颈细胞学检查或阴道镜检查/活检,排除癌前病变患者及宫颈癌患者。实验组和对照组行全基因组相关分析,在两个人群中分别对样本中给所有的SNP进行分型,之后再交换重复测量对方得到的阳性SNPs,保证低假阳性率,随后在较大样本中重复阳性结果又最大程度地避免了假阳性的产生,找到与宫颈癌发生发展相关的SNPs。结果:共挑选出6个SNPs(rs1042522,rs3083662,rs13387042,rs2981582,r s1219648)位点作为筛选的对象。共涉及5个基因,其中FGFR2基因检出两个SNP位点。结论通过GWAS筛选,我们共选出了6个可能相关位点,包括rs1042522,rs13387042,rs2981582,rs1219648,rs889312。接下来将选取宫颈癌患者及健康对照人群,对上述6个位点进行病例对照研究,检测单核苷酸多态性是否影响宫颈癌的发病风险。第三部分SNP对汉族女性宫颈癌易感性的影响目的:通过比较宫颈癌组与健康对照6个筛选位点(rs1042522、rs3803662、rs13387042、rs2981582、rs1219648、rs889312)的等位基因频率及基因型频率,评价上述候选位点在中国汉族部分女性宫颈癌的发病风险中的作用,探讨所选择位点的单核苷酸多态性是否影响了中国汉族部分女性的宫颈癌发病风险。为制作快速有效的有针对性的基因芯片,对潜在患者进行更快捷简便的筛选提供科学依据,将诊断、检测及治疗一体化,搭建针对性的宫颈癌预防诊治平台。方法:本研究以对病例对照研究的方式,收集宫颈癌患者及对照患者的临床样本及资料,从遗传多态性角度入手,探讨单核苷酸多态性对宫颈癌易感性的影响。其实纳入研究的基因有TP53,TNRC9,2q35-rs13387042,FGFR2,MAP3K1,旨在为宫颈癌的防治及预后的评估提供分子学上的理论指导及新的思路。结果:(1)在6个经GWAS筛选出的基因中,仅有TP53基因rs1042522在基因频率及分布中出现了差异。而在其他筛选出的基因中,实验组及对照组的基因频率及基因分布均未出现显著性差异。(2)携带CG基因型的人患宫颈癌的风险较携带CC及GG基因型的患者患病风险高,其中OR值(95%CI)为1.42(1.13-1.54)。(3)经检测,rs3803662多态性的三种基因型CC、TT、CT在宫颈癌中的分布频率分别是20%,41%及39%。在正常对照组中,其频率分别为26%,44%及30%。在宫颈癌组及正常对照组的比较中,其分布不具有统计学意义差异(p0.05)。(4)经检测,rs13387042多态性的三种基因型AA、GG、AG在宫颈癌中的分布频率分别是20%,41%及39%。在正常对照组中,其频率分别为4%,75%及21%。在宫颈癌组及正常对照组的比较中,其分布不具有统计学意义差异(p0.05)。(5)rs2981582多态性的三种基因型CC、TT、CT在宫颈癌中的分布频率分别是46%,9%及45%。在正常对照组中,其频率分别为51%,12%及37%。在宫颈癌组及正常对照组的比较中,其分布不具有统计学意义差异(p0.05)。(6)rs1219648多态性的三种基因型AA、GG、AG在宫颈癌中的分布频率分别是38%,13%及49%。在正常对照组中,其频率分别为44%,12%及44%。在宫颈癌组及正常对照组的比较中,其分布不具有统计学意义差异(p0.05)。(7)以等位基因A作为参照,等位基因在C在健康组和宫颈癌组中的OR值0.81(0.66-1.29)。两组互相比较,p0.05,故在等位基因A及等位基因C中,在健康组和宫颈癌组中的分布无明显差异,不具统计学意义。结论:在6个经GWAS筛选出的基因中,仅有TP53基因rs1042522在基因频率及分布中出现了差异。本研究结果对中国汉族宫颈癌高危人群的筛查、监测和基因预防具有重要意义,为宫颈癌致癌机制的深入研究提供了很有价值的理论基础,并为下一步研究p53 Arg72Pr多态性与新疆维族、汉族宫颈癌遗传易感性的关系奠定了基础。对此研究结果仍需要进一步通过流行病学调查获取宫颈癌危险因素的相关资料并进行多因素分层分析,并扩大样本进一步研究,使结论更加可信。
【图文】：

流程图,分析流程

如果合并的效应值是OR值，那么权重系数以及ln(ORMH)的标准误差分别表3. 结果3.1 对纳入的研究进行描述纳入了111项实验对照研究，其中包括14篇论著，发表年份为1999年至2同时，256项研究被排除。纳入研究的选择的流程图如图所示（图1-1）。

宫颈癌,森林图,风险,关联性

结果显示，在医院来源的人群中， Pro/Pro基因型与宫颈癌的发生风险相关（ Pro/Pro vs Arg/Pro+Arg/Arg:OR=1.55,95% CI:1.20-1.99,Pro/Pro rg/Pro:OR=1.65,95% CI:1.26-2.16）。但在较为敏感的模型，固定效应模型及随应模型中，并未出现明显的统计学差异（p>0.05）。另外在合并的OR值中，出现实质性的改变，这说明该结果稳定且可信度高（图1-2）。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.33

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