基于细胞和肿瘤异种移植模型的抗上皮性卵巢癌化合物的筛选及其功能和机制研究

发布时间：2020-05-26 23:56

【摘要】：卵巢癌是死亡率最高的妇科肿瘤,其五年生存率仅为30%-40%。其中上皮性卵巢癌占全部卵巢癌的85%以上,是卵巢癌中占比和恶性程度最高的一个亚型。上皮性卵巢癌的临床治疗一直沿用手术切除尽量多的病灶并加以放疗或化疗辅助的治疗模式,但临床治疗效果一直难有显著提高。因此,开发有效的靶向治疗药物是提高上皮性卵巢癌五年生存率的迫切需求。一直以来,体外细胞模型和动物体内移植瘤模型是化疗药物筛选的重要手段。国际上常用的上皮性卵巢癌细胞系主要来源于国外人种,如美国高加索人种的SKOV3和OVCAR3细胞系,以及来源于澳大利亚人的A2780细胞系,而缺少来源于我国人群的细胞系模型。本研究利用我国病人来源的上皮性卵巢癌组织样本,分离获得了多种上皮性卵巢癌原代细胞,并成功培养出来自于我国汉族人的上皮性高级别浆液型卵巢癌细胞系SHOV4,现冻存于中国典型培养物保藏中心(CCTCC)。全面评价后发现SHOV4具有良好的体外增殖、迁移、克隆形成和体内肿瘤生成能力,是上皮性卵巢癌细胞系的一个良好代表和细胞模型。利用上皮性卵巢癌原代细胞、细胞系和PDX模型,本研究筛选出了一个高效抗上皮性卵巢癌的小分子化合物WG-391D。WG-391D可显著抑制上皮性卵巢癌细胞的增殖和迁移,以及动物体内移植瘤的生长。深入的分子机制研究表明,WG-391D通过抑制CDC25B的表达,使其下游CDC2(CDK1)和AKT失活,达到诱导上皮性卵巢癌细胞周期G2/M期阻滞和细胞凋亡的作用。结合本课题组的研究和现有文献报道,本研究推测WG-391D可能通过抑制TGFBR1/CDC25B/AKT信号通路发挥抗上皮性卵巢癌的功能。综上所述,WG-391D可作为开发抗上皮性卵巢癌靶向治疗药物的潜在先导化合物。
【图文】：

华东师范大学硕士学位论文第三章 实验结果与分析3.1 上皮性卵巢癌细胞系 SHOV4 的培养和功能鉴定利用来自临床病人的上皮性卵巢癌组织，本研究成功建立了一个上皮性卵巢癌细胞系 SHOV4。利用显微镜进行形态学观察后发现，SHOV4 具有典型的上皮性卵巢癌细胞的形态特征（图 1）。

图 2. KEGG 分析 SHOV4 及其单克隆差异表达基因分布。Figure 2. The distribution of differential expressed genes in SHOV4 and its monoclones isanalyzed by KEGG.其中，，节选部分与卵巢癌发生发展相关的基因表达分析结果列于下表（表 8）。表 8. 卵巢癌相关基因表达统计分析结果Table 8. Statistical analysis of ovarian cancer related gene expressionGene ID p valuelog2 foldchangeup or downERBB2 1.37E-31 5.456330937 upTP53 3.09E-15 -3.552392078 downESR2 1.13E-11 -5.039508317 downESR1 1.58E-17 -4.390491055 downPGR 1.64E-59 -9.994601371 downEGFR 3.72E-16 2.175416861 upMUC16 0.91295933 -2.119693433 --MUC1 0.91295933 -2.119693433 --
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.31

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本文编号：2682604