【摘要】：研究背景盆腔器官脱垂(Pelvic Organ Prolapse,POP)是一类由盆底支持结构功能障碍而引起的盆腔正常脏器(阴道壁、子宫、膀胱、直肠等)位置下移,从而严重影响人们的身体健康及生活质量的常见疾病。一项研究显示,至2050年该病发病率将高达46%。在美国每年大约20万POP患者接受手术治疗,其中30%的患者术后复发,需再次手术治疗,每年花费超过10亿美元。POP是一种复杂的多因素疾病,由环境及遗传因素共同作用所致,妊娠、阴道分娩、分娩次数、患者的年龄、肥胖等均为已明确的危险因素。POP的分子机制尚不清楚,临床实践中缺乏理想的预防和治疗措施。因此,对POP的发病机制进行进一步研究,从病因水平进行有效的预防和治疗具有十分重大的经济和临床价值。低氧诱导因子-1(HIF-1)是缺血缺氧环境下激活的一种重要转录因子,它是由120kD HIF-11α亚基和91-94kD HIF--1β亚基组成的异二聚体,参与调节物质运输、能量代谢、血管生成、红细胞生成、细胞凋亡、转录调控等多种生物学过程。HIF-1α主要受脯氨酿轻基化、乙酿化、磷酸化、SUMO(small ubiquitin-like modifier)化、泛素化和巯基亚硝基化等翻译后修饰的调控,有研究提出缺氧可能导致人宫骶韧带成纤维细胞(hUSLFs)凋亡的假说,目前,HIF-1α是否通过促进hUSLFs凋亡参与POP的还没有研究。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是转录本长度大于200nt的一类RNA大分子,由于缺乏完整的开放阅读框(ORF),它缺乏蛋白编码能力。随着基因组学的发展,已发现lncRNA调节个体的生长和发育并参与生理过程,例如细胞增殖、分化、凋亡和代谢等。并参与调解身体的各种病理过程,如癌症、糖尿病、神经退行性疾病和心血管疾病等。LncRNA广泛参与各种胶原代谢及衰老退行性变的生理病理过程,如:lncRNA H19与p53结合,降低其下游靶基因Bαx(凋亡相关基因)的水平,对增生性瘢痕的发生和发展起着重要的调节作用;退变椎间盘内RP11-296A18.3的表达变化可能引起了 FAF1(FAS相关蛋白1)的表达上调,引起了细胞凋亡。由此推测,可能有一系列lncRNA通过与HIF-1α的互相调控,影响细胞凋亡,从而参与POP的病理过程。目前,在POP发生发展的调控机制中还鲜有关于lncRNA的研究报道。据此,我们推测HIF-1α可能参与hUSLFs缺氧凋亡,从而促进POP的发生发展,并且受到lncRNA的相关调控。关于HIF-1α对hUSLFs影响的相关研究还未见报道。本研究首次检测HIF-1α在人宫骶韧带组织组织中的表达及与细胞凋亡的关系,通过体外培养原代hUSLFs,用化学缺氧试剂氯化钴处理细胞,通过实验探讨HIF-1α参与诱导细胞凋亡促进POP发展的机制,利用lncRNA二代测序技术,探讨POP的lncRNA表达谱及寻找与POP发生发展、治疗及预后等相关的lncRNA。第一部分 HIF-1α在POP患者宫骶韧带组织中的表达和临床意义研究目的:1.检测HIF-1α与BNIP3在人宫骶韧带组织中的表达,并探讨HIF-1α与细胞凋亡的关系。2.研究HIF-1α与各项临床特征的相关性,探究HIF-1α在POP发生发展中的临床意义。研究方法:应用免疫组织化学染色法及Western Blot检测38例POP病人及31例非POP病人宫骶韧带(USLs)HIF-1α与BNIP3蛋白的表达,分析两者的相关性,探讨HIF-1α与各临床参数的关系;qRT-PCR检测HIF-1α与BNIP3在宫骶韧带组织中mRNA的表达;TUNEL染色观察韧带组织中的细胞凋亡率,分析HIF-1α与凋亡的关系;使用PFIQ-7调查问卷对术后患者随访,分析HIF-1α与患者预后的关系。研究结果:1.一般情况的比较:实验组和对照组年龄分别为56.61±7.41和53.65±6.54岁,两组之间无显著差异(P0.05)。实验组BMI为24.26±3.11,对照组为23.48±3.44,两组比较差异无统计学意义(P0.05)。其它因素如生产次数和是否绝经无显著差异(P0.05)。结果表明,两组组织中HIF-1α的表达可比较。2.HIF-1α和BNIP3在POP患者USLs中的表达及意义:免疫组织化学法结果显示,HIF-1α和BNIP3在POP的USLs中表达显著高于对照组(P0.05)。根据HIF-1α蛋白和BNIP3蛋白在宫骶韧带组织中的表达,Pearson相关分析显示HIF-1α和BNIP3蛋白在韧带组织中的表达呈正相关(r= 0.77,P0.001)。QRT-PCR法检测POP组及对照组HIF-1α,BNIP3的mRNA在USLs组织中的表达,结果显示POP组HIF-1α和BNIP3的mRNA表达水平明显升高(P0.05)。Western Blot试验结果表明,与对照组比较,POP组宫骶韧带组织中HIF-1α及BNIP3蛋白表达水平明显升高(P0.05)。3.HIF-1α在POP患者USLs中的表达水平及临床意义:HIF-1α表达水平与年龄、是否绝经无关(P0.05),而与POP-Q分期相关,POP-QⅢ期患者较Ⅱ期患者高表达(P0.05),而POP-Q Ⅳ期患者的表达与Ⅲ期患者的表达无显著差异(P0.05)。4.HIF-1α在POP骶韧带组织中的表达与细胞凋亡的关系:TUNEL染色结果显示,在结缔组织中可见TUNEL荧光染色阳性的细胞,POP组明显多于对照组(16.42%±7.94%vs.7.91%±5.56%,P0.01)。并与HIF-1 的表达进行相关性分析,结果显示HIF-1α表达水平与细胞凋亡呈正相关(r =0.60,P0.01)。5.POP组USLs中凋亡蛋白的表达水平及意义:Western Blot用于检测人USLs中凋亡蛋白的表达,POP组组织中Bax和Bad的表达显著升高(P0.05),POP组Bcl-2/Bax、Bcl-xl/Bax 比值均有显著下降(P0.05)。POP组procaspase-3和-9蛋白表达下降(P0.05),而Cyt C以及活化的caspase-3和-9蛋白表达增加(P0.05)。结果表明:POP组的USLs中细胞凋亡活性增加。6.HIF-1α的表达与POP患者生活质量的关系:患者均填写盆底障碍影响简易问卷(pelvic floor impact questionnaire short form,PFIQ-7)评估生活质量,结果表明,HIF-1α阳性患者评分高,术后生活质量较HIF-1α阴性患者差(38.49±19.63 vs.17.26±10.78,P0.05)。研究结论:1.HIF-1α诱导POP患者USLs组织细胞凋亡参与POP的发生发展。2.HIF-1α与POP患者POP-Q分期相关,与患者术后生活质量相关。第二部分 HIF-1α参与POP发生发展的机制研究研究目的:探讨HIF-1α在诱导人骶韧带原代成纤维细胞凋亡中的作用及促进POP发生的机制。研究方法:采用酶消化法培养原代人宫骶韧带成纤维细胞(hUSLFs),低氧环境利用氯化钴(CoCl2)溶液诱导,应用MTT法检测各浓度及作用时间CoCl2处理细胞后的存活率,计算IC50值。将hUSLFs在100μM CoCl2下分别培养24h,48h,60h,72h,应用TUNEL法及流式细胞术(FCM)检测细胞凋亡,应用Western Blot检测POP患者组织中HIF-1α及Ⅰ型胶原蛋白(COL1A1)表达的变化。100 μM CoCl2处理人宫骶韧带成纤维细胞48h后,应用Western Blot检测死亡受体途径及线粒体途径相关蛋白表达的变化,用分光光度计检测caspase-3、-8和-9的活性及LDH活性,应用JC-1染色和倒置荧光显微镜观察细胞线粒体膜电位的变化;检测加入caspase-8,-9抑制剂Z-IETD-FMK、Z-LEHD-FMK后,HIF-1α对细胞存活率的影响。干扰HIF-1α的表达,不同条件处理细胞后将hUSLFs分为正常对照组(control组),缺氧组(CoCl2组),NC组(缺氧+siRNA NC对照),HIF-1αsiRNA组(缺氧+HIF-1αsiRNA沉默组),Western Blot检测干扰效率及COL1A1的表达,FCM检测上述四组细胞的凋亡情况,应用Western Blot检测死亡受体途径及线粒体途径相关蛋白表达的变化。研究结果:1.HUSLFs的鉴定及CoCl2对其存活率的影响:应用酶消化法孵育人宫骶韧带成纤维细胞,镜下观察可见成纤维细胞较大,多突起的纺锤形,星状或多边形。应用免疫荧光染色鉴定,结果显示细胞纯度为95.6±2.4%。浓度为0,50,100,150,200或300 μ M CoCl2培养24,48,60或72小时后应用MTT检测细胞存活率,结果发现hUSLFs细胞活力下降具有明显的浓度及时间依赖性(P0.05)。2.CoCl2对HIF-1α及COL1A1蛋白表达的影响及促进细胞凋亡的作用:应用TUNEL染色及FCM检测细胞凋亡,结果显示100 u MCoC12处理hUSLFs 24h后,细胞凋亡率与对照组相比,无显著差异(P0.05),孵育48h后,细胞凋亡率明显增加,与对照组相比有显著性差异(PP0.05)。应用Western Blot检测蛋白表达水平,结果显示100μMCoCl2处理hUSLFs 24h后HIF-1α蛋白表达量增加,COL1A1蛋白表达量减少,但48h后差异有显著性(P0.05)。结果说明:CoCl2诱导缺氧环境,HIF-1α表达上、COL1A1表达减少并促进了细胞凋亡。3.HIF-1α激活死亡受体途径诱导细胞凋亡:100 μ M CoCl2处理hUSLFs 48h后与常氧比较,应用Western Blot检测相关蛋白表达,结果显示,Fas,DR5,TRAIL,cleaved caspase-8蛋白表达水平上调(P0.05),c-FLIP,DcR2蛋白表达水平下调(P0.05)。应用caspase-8试剂盒检测caspase-8活性增强(P0.01)。应用LDH试剂盒检测LDH活性增强(P0.05)。当加入caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK后,应用MTT检测细胞存活率,结果发现细胞存活率较相同缺氧条件下明显升高(P0.05)。结果显示:CoCl2诱导的低氧环境下,HIF-1α激活死亡受体凋亡途径。4.HIF-1α激活线粒体途径诱导细胞凋亡:100 μM CoCl2处理hUSLFs 48h后与常氧比较,应用Western Blot检测相关蛋白表达,结果显示,Cyt C,BNIP3,cleaved caspase-3,and cleaved caspase-9蛋白表达水平上调(P0.05),Bcl-2/Bax水平下调(P0.05)。应用caspase-3和caspase-9试剂盒检测二者活性,结果发现caspase-3和caspase-9活性增强(P0.05)。当加入caspase-9抑制剂Z-LEHD-FMK后,应用MTT检测细胞存活率,结果发现细胞存活率比只有caspase-8抑制剂时进一步升高(P0.05)。应用倒置荧光显微镜观察细胞JC-1染色,结果显示细胞线粒体膜电位明显降低(P0.05)。结果显示:CoCl2诱导的低氧环境下,HIF-1α激活线粒体凋亡途径。5.沉默HIF-1α表达反向验证其诱导细胞凋亡的机制:应用Western Blot检测siRNA HIF-1α转染hUSLFs后HIF-1α及COL1A1的表达,验证转染效率,结果显示,随着HIF-1α的减少,COL1A1蛋白表达升高(P0.01)。siRNA HIF-1α转染hUSLFs后,应用流式细胞术检测对各组细胞凋亡率的影响,结果显示:转染组凋亡率下降(P0.05)。应用Western Blot检测siRNA HIF-1α转染hUSLFs后对各组细胞凋亡通路相关蛋白表达水平的影响,结果显示:Fas,DR5,TRAIL,cleaved caspase-8蛋白表达水平下调(P0.05),c-FLIP,DcR2蛋白表达水平上调(P0.05)。Cyt C,BNIP3,cleaved caspase-3和cleaved caspase-9蛋白表达水平下调(P0.05),Bcl-2/Bax水平上调(P0.05)。结果显示:下调HIF-1α表达可以通过抑制死亡受体途径及线粒体途径减少hUSLFs凋亡。研究结论:1.低氧环境下HIF-1α表达升高,导致hUSLFs凋亡增多,COL1A1表达减少。2.HIF-1α通过死亡受体途径和线粒体途径诱导细胞凋亡参与POP的发生发展。第三部分 高通量测序技术对盆底器官脱垂差异长链非编码RNA的筛选和验证研究目的:1.利用高通量测序技术(RNA-Seq)筛选POP组和对照组人USLs组织中差异表达的LncRNA。2.通过qRT-PCR技术对测序结果进行验证。研究方法:收集5对POP患者及对照组宫骶韧带组织,利用高通量测序技术及生物信息学方法检测组织中lncRNA和mRNA的表达情况,根据其表达水平构建共表达网络,并通过生物信息学数据库GO和KEGG进行功能预测,根据预测结果,寻找可能具有生物学功能的lncRNA;进一步针对可能具有生物学功能的5条差异lncRNA,利用qRT-PCR在另外的48例POP组及对照组USLs组织中对筛选出lncRNA的表达水平进行检测,对测序结果进行进一步验证。研究结果:1.LncRNA筛选结果:采用高通量RNA-seq检测lncRNA表达谱,平均每个组织获得1,006,596,942个clean reads,待分析数据大约占151.01Gb。使用了5个步骤来筛选转录本,最终得到289个新的lncRNA,其中256个(88.6%)lncRNA,33个(11.4%)反义lncRNA。2.LncRNA和mRNA差异表达及聚类分析:通过计算表达量的FPKM值,检测其是否有差异性表达。筛选标准为:log2FC≥2,(差异表达倍数的对数大于等于2)且P0.05。结果发现,POP组与对照组相比,共找到41个差异表达lncRNA,其中有21个表达上调,20个表达下调;808个差异表达mRNA,其中有548个上调,260个下调。差异表达的lncRNA和mRNA的聚类分析可以清楚地了解同一组中参与相同的生物学过程。3.差异lncRNA的生物学信息分析:通过GO富集分析,结果显示POP中差异lncRNA可富集到的生物过程,包括:骨骼系统发育,DNA聚合酶复合物,神经元分化,胚胎发育,生物合成过程,蛋白结合,细胞周期等;通过KEGG富集分析,POP中差异lncRNA可富集到的通路包括:碱基切除修复,乳糖代谢,嘌呤代谢,DNA复制,TGF-beta信号通路,代谢通路等。4.差异mRNA的生物学信息分析:通过GO富集分析,结果显示POP中差异mRNA可富集到的生物过程,包括:发育过程,细胞外基质,器官发育,组织发育,细胞外间隙,细胞分化,细胞增殖,细胞粘附,心血管系统生长发育等;通过KEGG富集分析,可以在POP中富集差异mRNA的途径包括:细胞粘附分子,蛋白消化吸收,细胞外基质及受体,蛋白运输,P53通路,TGF-beta通路,wnt通路等。5.QRT-PCR验证高通量测序结果:为了验证lncRNA-seq结果的可靠性,我们在差异倍数2倍以上,P0.05的lncRNA中选取了5条,设计引物进行qRT-PCR,结果发现LINC01291,LINC01605,LINC00968,MIR4458HG,RP11-219A15.差异均具有统计学意义(PP0.05),表达趋势与测序结果一致。这说明,测序果具有很高的可信性。6.构建lncRNA-mRNA共表达网络:筛选了差异表达的lncRNA和mRNA作背景集,构建共表达网络,分析每一对lncRNA和mRNA的相关性,筛选核心因,并分析网络图中与HIF-1α相关的lncRNA。在共表达网络图中可找到与HI 1α相关的IncRNA共8个,其中5个上调,3个下调。研究结论:1.LncRNA和mRNA在POP患者与对照组USLs组织中存在差异表达。2.构建lncRNA-mRNA共表达网络,探讨了POP的lncRNA表达与POP发生展预后相关的lncRNA。
【图文】：
图２．邋ＰＯＰ组和对照组抵钥带细胞调亡的差异。逡逑Ａ：邋ＴＵＮＥＬ染色法标记凋亡细胞，红色为阳性，ＤＡＭ染核，显示蓝色（Ｘ２００）；逡逑Ｂ和Ｃ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔ法检测人宫骶韧带组织中Ｂｃｌ－２家族凋亡蛋白的表达（＊户＜０．邋０５）；逡逑Ｄ：比较对照组及ＰＯＰ组人宫骶幵带组织中抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白比值变化（＊户＜0．邋０５，逡逑＊＊邋Ｐ邋＜０．０１）；逡逑Ｅ和Ｆ：邋Ｗｅｓｔｅｒｎ邋Ｂｌｏｔ法检测人宫骶韧带组织中Ｃｙｔ邋Ｃ及ｃａｓｐａｓｅ凋亡蛋白的表达（＊b6＜逡逑０？邋０５，林户邋＜０．邋０１，＊＊＊邋尸邋＜０．邋００１）。逡逑４３逡逑
图１邋？邋ｈＵＳＬＦｓ的签定及ＣｏＣ邋１２对其存活率的影响。逡逑Ａ：显微镜观察体外培养人子宫骷初带成纤维细胞３，邋７，邋１８，邋２５天的图像（Ｘ１００）；逡逑Ｂ：免疫荧光染色波形蛋白表达阳性，角蛋白表达阴性的细胞为间质细胞（Ｘ邋１００）；逡逑Ｃ：邋ＨＵＳＬＦｓ邋被暴露于浓度为邋０、５０、１００、１５０、２００邋和邋３００ＵＭ邋的邋ＣｏＣｌ２分别邋２４、４８、６０、７２逡逑ｈ，细胞ＭＴＴ试验测定细胞活性。（＊邋＊邋＊户＜０．０５，，b6＜０．０１，邋＊邋＊邋＊b6＜０．００１）逡逑６１逡逑
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R711.2
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2706592
