多囊卵巢综合征共病情绪障碍的内分泌代谢特点及相关机制研究

发布时间：2020-07-19 20:23

【摘要】：多囊卵巢综合征是一种异质性疾病,以多毛、痤疮、黑棘皮、肥胖、不育等为典型表现,给患者造成了较大的心理负担。目前认为该病是遗传和环境因素共同作用的结果,涉及中枢神经系统、下丘脑-垂体-卵巢轴和胰岛素代谢。研究发现多囊卵巢综合征患者存在不同程度的胰岛素抵抗和高胰岛素血症,并与下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常相关。胰岛素可协同黄体生成素促进卵泡膜细胞合成雄激素;胰岛素能抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合蛋白、性激素结合球蛋白和高亲和力结合蛋白,而这些蛋白在修饰胰岛素样生长因子和性激素在靶细胞中发挥作用时起关键作用。随着研究的深入,对多囊卵巢综合征患者的治疗已从单一的药物治疗,拓展为生活方式干预、药物和手术等多种措施综合治疗。随着社会的进步,多囊卵巢综合征引起的心理问题也逐渐受到人们的重视。本研究探讨NLRP3炎性体是否参与多囊卵巢综合征共病心理障碍机制,为新药研发提供依据;观察吡格列酮二甲双胍复方制剂对多囊卵巢综合征及共病情绪障碍的治疗作用与可能机制,以拓宽治疗思路。目的:1.调查PCOS患者心理健康情况并分析影响因素,为PCOS心理干预提供依据;2.探究PCOS内分泌代谢指标和情绪障碍的关系,为治疗PCOS带来的情绪困扰提供可能的思路;3.探寻NLRP3炎性体是否参与了PCOS共病情绪障碍机制,为新药研发提供依据;4.评估分析吡格列酮二甲双胍复方制剂对PCOS的情绪、内分泌和代谢指标的影响,研究其可能机制,拓宽PCOS治疗思路与方法。方法:1.选取门诊就诊的初诊PCOS患者111例,诊断标准采用2003年5月欧洲人类生殖和胚胎学会及美国生殖医学会达成的共识,即(1)超声检查发现多囊卵巢,至少单侧卵巢可见直径2-9mm的卵泡≥10—12个,和(或)卵巢体积≥10 m L;(2)临床和(或)生化上有雄激素过多的表现;(3)稀发或无排卵,符合上述3项中任意2项。同时签署受试者知情同意书。进行问卷调查(年龄、婚姻和生育情况、家族史),人体测量(身高、体质量、腰围、臀围、血压、脉搏等),SCL90量表心理状态评估。测量血常规、肝肾功能、血脂、电解质(钠离子、钾离子和钙离子)、尿生化、性激素、糖耐量和胰岛素释放实验,以及肝脏超声和妇科超声等。2.分别选取PCOS心理正常及心理异常者各40例、健康对照30例,行基本情况测量(同第一部分),采用ELISA法测量氧化应激指标(SOD、MDA)、炎症因子(CRP、IL-6、TNF-@、IL-1β),采用Western blot法测量NLRP3炎性体蛋白,采用荧光定量PCR实验方法测量NLRP3和Capase-1 RNA表达情况。3.采用随机、单盲的前瞻性研究方法,筛选合格PCOS受试者(纳入标准同第一部分),分为对照组(A组)、二甲双胍组(B组)、吡格列酮二甲双胍复方制剂组(C组),干预方案分为两个阶段,治疗期均为12周。第一阶段:为三组均分别在第一周服用吡格列酮二甲双胍复方制剂(吡格列酮15mg、二甲双胍500mg/片)、二甲双胍(500mg/片)及对照药物(安慰剂),早晚餐后即刻各一片;第二周起每组均分别加量至早餐后即刻2片,晚餐后服1片。研究开始两周内及随访期间不能耐受者均可退出研究,治疗12周后评估治疗效果。疗效评估标准主要包括排卵、性激素及内分泌代谢情况变化等。第二阶段:疗效较好者,维持原治疗方案;疗效不佳者,A组和B组患者均直接改为C组治疗方案,C组维持原方案,12周后再次评估治疗效果。结果:1.111例PCOS中,37例有心理障碍,检出率高达33.3%。按心理症状阳性检出率得分最高的是焦虑27.0%,其次是抑郁26.1%,第三是强迫25.2%;得分最低的是精神病性9.9%,其次偏执10.8%。按心理症状的严重程度区分,其中重度症状排序前三位的分别是抑郁、焦虑和人际关系敏感;中度症状中抑郁、焦虑和强迫排序并列第一;轻度症状排序前三位分别为强迫、焦虑和抑郁。按心理症状总检出率排序为焦虑、抑郁、强迫、敌对、人际关系敏感、躯体化、偏执、精神病性。从心理症状的严重程度和心理症状的阳性检出率分析,多囊卵巢综合征情绪障碍的主要表现为抑郁、焦虑、强迫和人际关系敏感。不同年龄、是否结婚、是否生育、BMI、腰围、腰臀比、多毛、痤疮和黑棘皮的心理总均分没有统计学差异(P0.05),以病程一年为界,不同病程PCOS患者心理总均分有统计学差异(P0.05)。进一步采用pearson相关分析发现,病程和心理总均分间无相关性,r=0.122,P0.05。2.不同总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胰岛素抵抗指数、黄体生成素、卵泡刺激素、雌二醇、硫酸脱氢表雄酮水平的心理总均分无统计学差异(P0.05)。不同催乳素水平、睾酮水平的心理总均分差异有统计学意义(P0.05)。进一步采用pearson相关分析发现,睾酮和泌乳素水平与心理总均分间均无相关性(分别为r=0.117和r=0.129,P0.05)。3.PCOS心理异常、PCOS心理正常与健康对照组相比较,MDA、SOD有显著性差异(P0.05),但PCOS心理异常与PCOS心理正常组间无显著性差异(P0.05)。三组相比较,IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表达有显著性差异(P0.05),而CRP无显著性差异(P0.05);Western blot法检测NLRP3蛋白表达,三组两两比较,差异有显著性(P0.05),呈依次降低之势。pearson相关分析显示IL-1β、NLRP3、和Capase-1与心理总均分均有显著相关性(分别为r=0.273,r=0.291和r=0.417,P0.05)。4.三组PCOS患者经12周治疗后,BMI均有下降趋势,但组间无显著性差异(P0.05),A、B和C组患者排卵改善率分别为15.7%、52.1%和60%。心理总均分、IL-6、IL-1β、TNF-a、NLRP3和Capase-1 RNA表达,C组和A组、B组相比,差异有显著性(P0.05)。睾酮和120分钟胰岛素水平,有显著性差异(P0.05),其中C组下降最明显,B组其次。依据12周时评估结果调整方案继续干预12周后,采用自身前后对比分析,结果A组有16例转换治疗方案,其BMI、心理总均分、空腹胰岛素、60分钟C肽、60分钟胰岛素、120分钟胰岛素、睾酮、IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1RNA表达治疗前后比较,有统计学意义(P0.05),其中排卵恢复正常者增加9例,增加率为56.3%。B组中有12例转换治疗方案,其心理总均分、空腹血糖、睾酮、IL-6、TNF-a、IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表达,治疗前后比较有统计学意义(P0.05),其中排卵恢复正常者增加3例,增加率为25%;C组排卵恢复正常增加2例,增加率为7.1%,IL-1β、NLRP3和Capase-1 RNA表达前后比较均有统计学意义。结论:1.PCOS共病情绪障碍的检出率较高,主要表现为抑郁、焦虑及强迫,情绪障碍的原因可能独立于年龄、病程、婚育、BMI、腰围、腰臀比、多毛、痤疮和黑棘皮,PCOS患者在临床药物治疗时应加强心理干预和疏导。2.PCOS情绪障碍的高发原因可能与不同血脂水平、胰岛素抵抗指数和性激素水平无相关性。3.PCOS情绪障碍的高发原因和氧化应激水平可能无相关性,可能与炎症因子(IL-6、TNF-a、IL-1β)、NLRP3炎性体和Capase-1 RNA表达高表达存在一定相关性,NLRP3炎症小体可能参与了PCOS共病心理障碍的机制,NLRP3炎症小体有可能成为预防和治疗PCOS共病心理障碍的可能的有效靶点。4.吡格列酮二甲双胍复方制剂较二甲双胍能显著降低炎症因子(IL-6、TNF-a、IL-1β)水平、降低NLRP3炎性体和Capase-1 RNA表达,改善PCOS排卵、内分泌水平,在一定程度上改善患者心理健康水平和代谢状态。
【学位授予单位】：中国人民解放军海军军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R711.75;R749.4
【图文】：

电泳图,蛋白表达,电泳图,心理异常

（五）Western blot 法检测 NLRP3 蛋白表达结果三组两两比较，PCOS心理异常与健康对照组相比较，NLRP3有显著性差异，P<0.001，PCOS心理正常与健康对照组相比较，NLRP3有显著性差异，P<0.001，PCOS心理异常与PCOS心理正常相比较，NLRP3有显著性差异，P<0.001。0123456NLRP3 Capase-1心理异常心理正常健康对照组

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