多肿瘤标志物单独或联合检测对卵巢癌及其分期诊断的临床应用研究

发布时间：2020-07-20 11:32

【摘要】：研究背景卵巢癌(Ovarian cancer)是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,也是所有妇科肿瘤中死亡率最高的一种疾病。然而,由于缺乏明显症状且位于盆腔深处,大多卵巢癌患者不能在早期确诊,预后较差。因此,早期诊断对卵巢癌治疗及预后具有重要的意义。作为非侵袭性检查手段,血清肿瘤标志物对卵巢癌筛选、早期诊断、治疗及预后评估的意义受到广泛关注。临床常用的卵巢癌诊断标志物包括癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)、肿瘤抗原125(Cancer antigen,CA125)、肿瘤抗原199(Cancer antigen,CA199)、肿瘤抗原153(Cancer antigen,CA153)、D-二聚体及人附睾蛋白4(Human epididymis protein 4,HE4)等,尽管有报道在卵巢癌患者中的肿瘤标志物水平显著升高,但单一检测某种生物标志物对卵巢癌诊断的特异性及灵敏性仍存在质疑,因此多种生物标志物联合检测对降低卵巢癌诊断的假阳性率及漏诊率有重要意义。研究目的分析7种血清肿瘤标志物单独或联合检测对卵巢癌的诊断效能,探讨灵敏度高特异性强的卵巢良恶性肿瘤鉴别及卵巢癌分期的诊断指标,为临床卵巢癌早期诊断、疾病监测及预后评估提供参考依据。研究方法研究选取2015年3月-2018年6月至我院首次就诊的卵巢癌患者共104例,卵巢良性肿瘤患者共101例。用电化学发光法检测患者术前血清CEA、AFP、CA199、CA153、CA125及HE4水平,血清D-二聚体采用免疫比浊法分析测定,计算ROMA指数。比较两组患者及卵巢癌不同分期患者血清肿瘤标志物水平、检测阳性率、受试者工作特征曲线(ROC),分析上述标志物单项或联合检测对卵巢癌及其分期的诊断效能,Pearson相关性检验分析CA125与其他标志物的相关关系。主要结果1.卵巢癌及良性肿瘤组患者平均年龄分别为(55.0±12.4)及(35.8±11.5)岁(P0.001),在21-30岁、31-40岁、51-60岁、61-70岁、70岁的年龄分组中,卵巢癌与卵巢良性肿瘤患者的发病率有显著差异(P"f0.001),且前者89.42%(93/104)的患者分布在40岁的区域,而后者65.35%(66/101)的患者分布在"f40岁的区域,卵巢癌组FIGO III~IV期患者约71.2%(74/104)。2.卵巢癌患者血清CA153、CA125、D-二聚体、HE4水平均显著高于良性肿瘤组(P0.001);除CA153(P=0.003)外,卵巢癌III~IV期患者肿瘤标志物水平与I~II期患者比较无显著性差异(P0.05)。3.CEA、AFP、CA199、CA153、CA125、D-二聚体、HE4对卵巢良恶性肿瘤鉴别诊断的阳性率分别为5.8%、6.7%、24.0%、59.6%、84.6%、79.5%、76.7%,灵敏度分别为5.8%、6.7%、24.0%、59.6%、84.6%、80.7%、72.3%,特异性分别为100%、94.1%、77.2%、98.0%、70.3%、94.6%、100%,AUC分别为0.529、0.58、0.434、0.831、0.874、0.938、0.944;对卵巢癌不同分期诊断(III~IV期)阳性率分别为5.4%、6.8%、20.3%、75.7%、95.9%、93.6%、96.8%,灵敏度3.3%、6.7%、26.7%、86.7%、96.7%、93.3%、96.7%,特异性100%、86.7%、46.7%、86.7%、53.3%、73.3%、73.3%,AUC分别为0.538、0.661、0.349、0.949、0.889、0.952、0.953。4.联合指标检测包括ROMA指数、CA153+D-二聚体+CA125、CA125+D-二聚体+HE4、CA153+D-二聚体+HE4、CA125+CA153+HE4共5种组合方式,其对卵巢良恶性肿瘤鉴别诊断阳性率(89.4%-100.0%)、灵敏度(89.2-93.4%)、特异性(89.7-95.6%)、AUC(0.942-0.972)均一定程度高于单项指标检测,但同时伴随假阳性率的升高(5.1-36.5%vs.0-26.7%);除ROMA指数与单项检测比较特异度降低(37.5%),5种联合检测方式对卵巢癌分期诊断阳性率(100.0%)、灵敏度(90.3-100%)、特异性(80-87.5%)及AUC(0.935-0.946)也均有所升高,但假阳性率也随之升高(68.8-100%)。5.CA125与CA153、D-二聚体、HE4均呈现明显的正相关关系(R值分别为0.193、0.270、0.284,P0.01),而与CEA、AFP、CA199无明显的相关关系(P0.05)。结论1.本研究检测了7种血清学标志物,其中CA125、CA153、D-二聚体及HE4单独用于卵巢癌术前诊断及其分期诊断的诊断效能较高,是较好的肿瘤标志物。血清CA125与CA153、D-二聚体、HE4呈现明显的正相关关系。CEA、AFP及CA199水平在卵巢癌患者中升高不明显,不能作为卵巢癌诊断的指标。包括CA125、CA153、D-二聚体、HE4及ROMA指数在内的多指标联合检测能有效提高卵巢癌术前诊断及其分期诊断的诊断效能,但可能伴随假阳性率的升高及特异性降低的问题;临床实际工作中,应结合患者病史、血清肿瘤标志物及影像学检查,合理选择卵巢癌术前诊断指标。2.年龄是卵巢癌发病的危险因素之一。卵巢癌及卵巢良性肿瘤在不同的年龄段发病有显著差异。40岁以前发病以卵巢良性肿瘤居多,50岁以后以卵巢癌发病居多。
【学位授予单位】：军事科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.31
【图文】：

ROC曲线,肿瘤标志物,卵巢,术前

第 13 页图 1 各项肿瘤标志物对术前卵巢良恶性肿瘤患者诊断的 ROC 曲线1.2.4.2 联合检测对卵巢良恶性肿瘤患者诊断效能分析选取 4 项肿瘤标志物进行不同组合，ROC 曲线分析评价联合检测对良恶性卵巢肿瘤术前鉴别诊断的诊断效能，结果显示（表 10，图 2），5 种组合方式的诊断效能均较高（P<0.001）。相比单独 CA153、CA125、D-二聚体及 HE4 指标检测，联合指标检测诊断的灵敏度（89.4~93.4%）及特异性（89.7~95.6%）均较高，提示肿瘤标志物联合检测可作为卵巢癌术前鉴别诊断的良好指标。CA125+D-二聚体+HE4、CA153+D-二聚体+HE4、CA153+D-二聚体+HE4 三种组合方式 ROC 分析结果相同，可能原因为样本量较少的缘故（部分患者未检测 D-二聚体及 HE4）。

ROC曲线,肿瘤标志物,二聚体,卵巢

军事科学院硕士学位论文表 10 联合检测对术前卵巢良恶性肿瘤患者诊断效能分析肿瘤标志物预测概率临界值估计灵敏度(%) 特异性(%) AUC 95% CI PROMA 0.1189.4 89.7 0.945 0.898, 0.993 0.000**CA153+D-二聚体+CA125 0.7589.2 89.8 0.942 0.905, 0.979 0.000**CA125+D-二聚体+HE4 0.8093.4 95.6 0.972 0.000, 1.000 0.000**CA153+D-二聚体+HE4 0.8093.4 95.6 0.972 0.000, 1.000 0.000**CA125+CA153+HE4 0.8093.4 95.6 0.972 0.000, 1.000 0.000**注：**P<0.001。

ROC曲线,卵巢癌,肿瘤标志物,ROC曲线

第 16 页图 3 肿瘤标志物单独检测对卵巢癌分期预测诊断的 ROC 曲线1.2.4.4 肿瘤标志物联合检测对卵巢癌分期的诊断效能分析分析 4 种肿瘤标志物联合检测对卵巢癌分期预测的诊断效能（表 12，图 4），5 种联合检测组合方式的诊断效能均较高（P<0.001）。相比单独 CA153、CA125、D-二聚体及 HE4 指标检测，联合指标检测诊断的灵敏度（90.3~100%）较高，但特异度有所下降（ROMA 指数诊断特异性仅 37.5%），提示肿瘤标志物联合检测对卵巢癌分期的预测诊断与单独检测相比无明显的优势。CA125+D-二聚体+HE4、

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