回顾性分析复发性浆液性卵巢癌患者BRCA突变临床特征
发布时间：2020-11-01 16:10
目的:回顾性分析我院BRCA1/2基因突变在复发性浆液性卵巢癌患者的占比,对其基因检测结果进行分析,并分析比较BRCA突变和野生型患者之间的临床特征(年龄、FIGO分期、淋巴转移、血清CA125水平、组织分化、家族史),比较BRCA突变和野生型患者一线铂类药物治疗的无进展生存期(progressionfree survival PFS)及对一线铂类药物治疗的差异,为复发性浆液性卵巢癌的临床治疗提供指导,并为预防卵巢癌的发生奠定基础。方法:收集我院2016年01月至2018年01月的复发性浆液性卵巢癌患者57例,利用高通量二代测序技术对57例患者进行BRCA1/2突变检测,计算突变率。运用SPSS24.0统计软件比较分析突变患者及野生型患者的年龄、肿瘤分期、淋巴转移、CA125情况、组织分化、家族史、一线铂类药物治疗的敏感性。结合临床资料评估突变患者及野生型患者一线铂类药物治疗后的无进展生存期(PFS)。结果:在57例复发性浆液性卵巢癌患者中,BRCA突变的患者为16人(28.07%),BRCA1突变12例(21.05%),BRCA2突变5例(8.77%),有1人同时出现BRCA1和BRCA2基因突变。本研究中有两对姐妹同时患有卵巢癌,其中有1对姐妹中的妹妹(序号6)检测出了BRCA1和BRCA2两种基因突变,而这对姐妹(序号5和序号6)同时出现了BRCA1的5号外显子c.237_238del TA(p.Phe79Leufs)突变,(序号6)与一个完全不相关的患者(序号15)同时发生了BRCA2:c.7088AG(p.Tyr2363Cys)突变。BRCA2:c.5722_5723delCT(p.Leu1908Argfs)突变发生在另一对姐妹中的姐姐(序号16)中,其妹妹未发现突变。本研究中有3例无义突变,7例移码突变,7例错义突变。本研究中BRCA突变患者与野生型患者在发病年龄、淋巴转移、组织分化、肿瘤分期之间无差异(P0.05),BRCA突变的患者与野生型患者家族史相比有差异(P0.05);BRCA突变者较野生型患者血清CA125水平更低(P0.05);BRCA突变患者对一线铂类药物治疗更敏感(P0.05);BRCA突变的患者较野生型患者的无进展生存期(PFS)更长(P0.05)。结论:1.BRCA检测有助于筛选出对于铂类化疗敏感的患者,对复发性浆液性卵巢癌的治疗提供临床依据。2.BRCA突变情况是浆液性卵巢癌的一个重要的预后因子(如PFS更长)。3.对于有卵巢癌-乳腺癌家族史的人群进行BRCAl/2基因突变检测有助于卵巢癌的预测和早期干预。
【学位单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.31
【部分图文】：
第 3章 结果 3. BRCA 基因突变型与 BRCA 野生型间发病年龄、无进展生存期（PFS）及血CA125的比较( ±SD)例数 发病年龄（岁）PFS（月） CA125（kUA突变型 16 52.88±9.24 26.75±1 2.44 774.38±5 47A野生型 41 50.85±1 0.84 18.80±7.80 1522.49±1 20.658 2.898 3.1060.513 0.005 0.003
最初认为 PARP 抑制剂可用于增强化疗[9]，但观察到 BRCA1 或 BRCA2基因突变细胞的存活受到 PARP 抑制剂的显着影响[10, 11]，BRCA1 和 BRCA2 是双链 DNA 断裂同源重组修复过程中的关键蛋白。因此开启了具有 BRCA 突变卵巢癌的靶向治疗方法，但随着分子和遗传生物学知识的增加，研究正在扩展到 BRCA野生型患者的治疗。1 DNA 损伤修复的机制， PARPs 的作用机制细胞内 DNA 的损伤和修复是并存的过程，DNA 损伤分为 2 种：DNA 单链断裂（single strand breaks，SSB）和 DNA 双链断裂（double strand breaks，DSB）。DNA 修复机制主要有以下几种：直接逆转、SOS 修复、碱基切除修复（base excision repair，BER）、核酸切除修复（nucleic acid excision repair，NER）、同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)、非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）、错配修复（mismatch repair，MMR），PARP 抑制剂主要抑制 PARP 介导的参与 BER 途径的 SSB 修复过程。（图 1 为DNA 损伤修复的机制）。
DNA 解旋以使其可用于修复过程（图 2）。图 2：PARP检测位点BRCA1 和 BRCA2 基因分别位于第 17 号和第 13 号染色体上，它们在细胞生长过程中对维持基因组的稳定性起着重要作用[12]。BRCA 突变可导致 HR 修复缺陷。当使用 PARPs 时，PARP 被抑制时，因 BER 功能缺陷会导致细胞内产生大量不能及时修复的 SSB，未被修复的 SSB 会在 DNA 复制过程中导致复制叉崩解并随之产生大量 DSB，这些 DNA 双链损伤在正常细胞内可通过 BRCA1和 BRCA2 等因子共同参与介导的高保真的 HR 途径得到修复；而在 BRCA1/2缺陷的细胞内，由于缺少 HR 修复途径，造成 DSB 不能修复或由易出错的NHEJ 修复，从而大大增加了细胞死亡率[13]。PARP 抑制剂作用于 BRCA 基因缺陷的肿瘤细胞，可通过协同致死效应（synthetic lethality）杀灭肿瘤细胞。说明 HR 和 BER 缺陷具有强效和致命的协同作用[14]（图 3）。
【参考文献】
本文编号：2865775
【学位单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R737.31
【部分图文】：
第 3章 结果 3. BRCA 基因突变型与 BRCA 野生型间发病年龄、无进展生存期（PFS）及血CA125的比较( ±SD)例数 发病年龄（岁）PFS（月） CA125（kUA突变型 16 52.88±9.24 26.75±1 2.44 774.38±5 47A野生型 41 50.85±1 0.84 18.80±7.80 1522.49±1 20.658 2.898 3.1060.513 0.005 0.003
最初认为 PARP 抑制剂可用于增强化疗[9]，但观察到 BRCA1 或 BRCA2基因突变细胞的存活受到 PARP 抑制剂的显着影响[10, 11]，BRCA1 和 BRCA2 是双链 DNA 断裂同源重组修复过程中的关键蛋白。因此开启了具有 BRCA 突变卵巢癌的靶向治疗方法，但随着分子和遗传生物学知识的增加，研究正在扩展到 BRCA野生型患者的治疗。1 DNA 损伤修复的机制， PARPs 的作用机制细胞内 DNA 的损伤和修复是并存的过程，DNA 损伤分为 2 种：DNA 单链断裂（single strand breaks，SSB）和 DNA 双链断裂（double strand breaks，DSB）。DNA 修复机制主要有以下几种：直接逆转、SOS 修复、碱基切除修复（base excision repair，BER）、核酸切除修复（nucleic acid excision repair，NER）、同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)、非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）、错配修复（mismatch repair，MMR），PARP 抑制剂主要抑制 PARP 介导的参与 BER 途径的 SSB 修复过程。（图 1 为DNA 损伤修复的机制）。
DNA 解旋以使其可用于修复过程（图 2）。图 2：PARP检测位点BRCA1 和 BRCA2 基因分别位于第 17 号和第 13 号染色体上，它们在细胞生长过程中对维持基因组的稳定性起着重要作用[12]。BRCA 突变可导致 HR 修复缺陷。当使用 PARPs 时，PARP 被抑制时，因 BER 功能缺陷会导致细胞内产生大量不能及时修复的 SSB，未被修复的 SSB 会在 DNA 复制过程中导致复制叉崩解并随之产生大量 DSB，这些 DNA 双链损伤在正常细胞内可通过 BRCA1和 BRCA2 等因子共同参与介导的高保真的 HR 途径得到修复；而在 BRCA1/2缺陷的细胞内，由于缺少 HR 修复途径，造成 DSB 不能修复或由易出错的NHEJ 修复，从而大大增加了细胞死亡率[13]。PARP 抑制剂作用于 BRCA 基因缺陷的肿瘤细胞，可通过协同致死效应（synthetic lethality）杀灭肿瘤细胞。说明 HR 和 BER 缺陷具有强效和致命的协同作用[14]（图 3）。
【参考文献】
相关硕士学位论文 前1条
1 杨柳春;140例中国遗传高风险乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突变研究[D];安徽医科大学;2017年
本文编号：2865775
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/fuchankeerkelunwen/2865775.html
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