血小板糖蛋白GPVI与10B12的分子动力学模拟

发布时间：2017-06-06 10:06

  本文关键词：血小板糖蛋白GPVI与10B12的分子动力学模拟，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：急性动脉血栓是发达国家致死率最高的病因之一，它会导致致命的心肌梗塞和中风血小板粘附到血管受损部位是生理性止血和病理性血栓的关键过程血小板粘附是一个包括拴缚滚动和紧密粘附的多步骤级联反应，，是由不同的受体与配体之间的各种相互作用所介导的随着单克隆技术的发展，越来越多的抗体应用于各种疾病如自身免疫炎症肿瘤和心血管疾病的治疗和诊断抗原表位与抗体互补位的精确识别和定位是关键环节之一 传统的实验方法主要包括X射线晶体衍射核磁共振等结构途径以及氨基酸突变抗原裂解法和随机肽库技术等功能途径这些实验方法通常是昂贵耗时且低效的于是，人们将计算机辅助方法如刚性和柔性分子对接引入抗体设计之中然而针对有限的几个静态构象（包括晶体构象NMR构象和对接构象）的分析是片面且不可靠的 胶原与胶原受体例如GPVI的结合是血小板聚集动脉血栓形成的中心环节，因此，针对GPVI的单克隆抗体的研究层出不穷，其中单链抗体10B12因其与GPVI的高亲和力得到了广泛关注本研究发展一种以残基相互作用指数为判定标准的定位抗原决定簇/抗体决定簇的计算机策略，综合同源模建刚性对接分子动力学模拟来鉴别10B12与GPVI结合面上的关键残基首先同源模建10B12分子晶体结构，然后使10B12与GPVI刚性对接，基于10B12与GPVI结合的最佳复合物模型，通过自由分子动力学模拟计算检测氢键和盐桥的生存率，并引入残基重要性指数对残基的重要性进行分析平衡及自由动力学模拟的结果中对残基相互作用指数0.5的残基进行统计，结果表明实验证实的2个GPVI表位残基已全部被我们的计算方法所测得，且实验证伪的8个GPVI残基中有7个残基被我们计算分析排除综合可知，残基相互作用指数的计算机策略能很好的检测和预报结合面的关键残基，这一新的计算机策略可广泛应用于受体-配体相互作用中的关键残基的预报和识别，为传统的氨基酸残基突变实验和单克隆抗体药物设计提供指导
【关键词】：GPVI 胶原 抗血栓单克隆抗体10B12 关键残基
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R3411
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 目录9-11
• 第一章 绪论11-25
• 1.1 研究背景及意义11-13
• 1.1.1 动脉血栓形成过程11-12
• 1.1.2 研究意义12-13
• 1.2 血栓形成的重要分子13-22
• 1.2.1 血小板13-14
• 1.2.2 血管性血友病因子 vWF14-16
• 1.2.3 血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS1316-17
• 1.2.4 胶原蛋白17-19
• 1.2.5 血小板糖蛋白 GPVI19-20
• 1.2.6 其他胶原受体的作用20-21
• 1.2.7 抗血栓单克隆抗体21-22
• 1.3 国内外研究现状22-23
• 1.4 本文的主要内容及结构23-25
• 第二章 分子动力学模拟介绍25-36
• 2.1 引言25-33
• 2.1.1 分子动力学模拟软件26-27
• 2.1.2 分子动力学模拟硬件27-28
• 2.1.3 分子动力学模拟原理28-31
• 2.1.4 分子动力学模拟流程31-33
• 2.2 自由分子动力学模拟33-34
• 2.3 本章小结34-36
• 第三章 抗体 10B12与 GPVI的动力学模拟36-54
• 3.1 引言36-37
• 3.2 实验设备37-39
• 3.3 材料和方法39-42
• 3.3.1 序列获取及同源模建39-40
• 3.3.2 刚性对接40
• 3.3.3 能量最小化平衡与自由动力学模拟40-41
• 3.3.4 氢键和盐桥的生存率41-42
• 3.3.5 残基相互作用指数42
• 3.4 结果与讨论42-52
• 3.4.1 同源模建 10B12 分子42-44
• 3.4.2 10B12 分子与 GPVI 刚性对接44-45
• 3.4.3 静态复合物分析45-46
• 3.4.4 平衡过程中分析得到的关键残基信息46-49
• 3.4.5 GPVI/10B12 复合物结合面上氢键或盐桥的热稳定性分析49-50
• 3.4.6 残基相互作用指数与关键残基50-52
• 3.5 本章小结52-54
• 总结与展望54-56
• 参考文献56-66
• 附录：缩写与符号66-67
• 攻读硕士学位期间取得的研究成果67-68
• 致谢68-69
• 附件69

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前5条

1 姚理荣;林红;陈宇岳;;胶原蛋白纤维的性能与应用[J];纺织学报;2006年09期

2 刘庆慧,李勃生;动物胶原的研究进展[J];海洋水产研究;2002年01期

3 刘白玲;胶原在生物医学领域的应用[J];皮革科学与工程;1999年03期

4 余自强;董宁征;白霞;戴兰;阮长耿;;抗血小板糖蛋白VI单链抗体的制备和功能研究[J];现代免疫学;2006年01期

5 冀学斌,侯明,马道新,李丽珍,彭军,王琳;人源化抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体库的构建及临床价值[J];中华内科杂志;2005年04期

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本文编号：426029