胰岛素相关因子NUCKS在软骨细胞代谢与损伤修复中的作用及其机制初步研究

发布时间：2018-04-19 01:21

  本文选题：骨关节炎 + 软骨细胞　； 参考：《深圳大学》2017年硕士论文

【摘要】：骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨损伤、骨质增生及关节腔隙变窄为特征的慢性退变性疾病,表现为疼痛和活动受限,严重影响生活质量。我国受累及患者达1.5亿以上,是老年人致残的主要原因之一,但其病理机制仍不清楚,还缺乏有效的治疗手段。软骨细胞是软骨组织中的主要成分,软骨细胞的减少及功能障碍是引起OA的重要原因,针对软骨细胞病理改变的机制研究将有利于OA疾病的认识和干预。NUCKS是细胞核内广泛存在的酪蛋白及周期蛋白依赖性激酶的底物,通过转录调节胰岛素受体(insulin receptor,IR)的表达,影响细胞的能量代谢及稳态,而胰岛素是调节软骨细胞代谢的重要物质,胰岛素依赖的自噬调节会影响软骨细胞的命运。所以,本项研究目的证明NUCKS是否能决定软骨细胞的命运。在半月板内侧韧带切除诱导的骨关节炎模型(destabilization of the medial meniscus,DMM)中,通过组织病理学检测发现,与野生型小鼠相比,NUCKS基因缺陷小鼠关节软骨的损伤程度明显减轻。所以,在OA中,NUCKS基因缺陷对软骨细胞具有保护作用。进一步研究中,我们提取和培养两种小鼠关节软骨细胞,通过凋亡检测发现,与野生型小鼠软骨细胞相比,NUCKS缺陷小鼠软骨细胞的凋亡数目明显减少。通过对胰岛素依赖的自噬通路中的分子表达进行检测发现,NUCKS缺陷小鼠软骨细胞的自噬水平显著高于野生型小鼠,而IR的蛋白表达明显降低。软骨细胞在高胰岛素水平刺激下,野生型小鼠软骨细胞的IR表达增加,自噬水平受到抑制,凋亡细胞增加,而NUCKS基因缺陷使IR表达降低,保持高自噬水平,抑制细胞凋亡。进一步体内实验中,通过高脂饮食造成小鼠胰岛素抵抗,增加血液中胰岛素水平,在此基础上在所有实验小鼠右后腿关节造DMM模型,通过组织病理学检测发现,与NUCKS基因缺陷小鼠相比,野生型小鼠关节软骨的损伤明显加重。所以,NUCKS基因缺陷通过胰岛素依赖的自噬调节保护软骨细胞。综上所述,本研究发现:NUCKS基因缺陷对软骨细胞具有保护作用,它通过抑制IR的表达,阻断高浓度胰岛素对自噬水平的抑制,从而提高软骨细胞相对的自噬水平,抑制细胞的凋亡。所以,NUCKS是OA疾病进程中的重要调控分子,它可能成为OA治疗及药物研发的重要靶点。
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本文编号：1770965