丙戊酸逆转HER2阳性乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药的机制研究

发布时间：2020-04-19 19:13

【摘要】：HER2基因扩增和/或过表达大约见于25%的乳腺癌,病人预后较差。曲妥珠单抗是一种靶向HER2受体的人源化单克隆抗体,其作为单药或与其他药物联合用于伴有HER2过度表达的早期和转移性乳腺癌病人的治疗取得良好的临床疗效,能显著延长此类患者的无病生存期;然而,对曲妥珠单抗的原发性和获得性耐药却是临床一大亟需解决的问题。鉴此,探索特异逆转曲妥珠单抗耐药性的新治疗策略对于提高伴有HER2过表达的乳腺癌患者的综合疗效将至关重要。在本课题研究中,我们探讨了一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性(HDACi)的临床广谱抗癫痫药丙戊酸(VPA)在逆转HER2阳性乳腺癌细胞曲妥珠单抗耐药性中的作用及其分子机制。我们发现VPA在体外水平可明显抑制曲妥珠单抗敏感株SKBR3和BT474细胞系以及它们相应的曲妥珠单抗耐药株SKBR3-Poo12和BT474-HR20细胞系的增殖,该抑制效应呈VPA浓度和时间依赖性增强,并伴随着P21的表达上调及CyclinD1的表达下调;同时,VPA单独作用还可显著诱导上述四种细胞的Caspase依赖性细胞凋亡。更有趣的是,VPA在曲妥珠单抗敏感和耐药细胞中不仅显著增强曲妥珠单抗的抗细胞增殖作用,而且能协同促进曲妥珠单抗诱导细胞凋亡的作用。我们进一步的机制研究显示,VPA可能主要通过诱导靶向调控HER家族成员的MicroRNAs即miR-125a、miR-125b和miR-205的表达上调,并经其介导特异同时下调HER2阳性乳腺癌细胞中的HER2和HER3的表达,进而导致下游PI3K/Akt信号通路的靶向抑制,从而逆转HER2阳性乳腺癌细胞曲妥珠单抗的耐药性。我们的研究为未来VPA与曲妥珠单抗联合在HER2阳性乳腺癌病人的综合治疗中的应用奠定了初步的理论基础和实验依据。
【图文】：

图２：逦ＶＰＡ抑制ＨＥＲ２阳性乳腺癌细胞的克隆形成能力逡逑细胞集落克隆形成实验检测不同浓度的ＶＰＡ邋（０、０．２５、０．５、１．０邋ｍｍｏｌ／Ｌ）分别作用于逡逑ＨＥＲ２阳性乳腺癌细胞曲妥珠单抗敏感株ＢＴ４７４邋（Ａ）、ＳＫＢＲ３邋（Ｃ）和耐药株ＢＴ４７４７－ＨＲ２０逡逑（Ｂ）、ＳＫＢＲ３－Ｐｏｏｌ２邋（Ｄ）后对细胞集落克隆形成的影响。左侧为细胞集落克隆形成实验逡逑结晶紫染色结果；右侧为细胞集落克隆形成实验克隆计数结果。所有实验均重复三次。逡逑＊Ｐ＜０．０５，邋＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１。逡逑２、ＶＰＡ诱导曲妥珠单抗敏感和耐药的ＨＥＲ２阳性乳腺癌细胞的Ｐ２１上调，，并逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表达逡逑目前关于ＨＤＡＣｉ抑制肿瘤增殖、阻滞细胞周期和诱导凋亡相关研宄是比较逡逑深入的。比如，ＨＤＡＣｉ作用于肿瘤细胞，通过上调抑癌基因Ｐ５３、Ｐ２１ＷＡＦＩ／ａＰＩ、逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤ和ＣｙｃｌｉｎＡ表达以阻滞细胞周期；也可通过上调促凋亡基因（如外逡逑源性的ＴＲＡＩＬ，ＤＲ５，邋ＦＡＳ，ＦＡＳ－Ｌ和ＴＮＦ－ａ和／或内源性凋亡途径的ＢＡＸ，邋ＢＡＫ逡逑

Ｐ２１和细胞周期蛋白ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表达。结果表明：即使在ＶＰＡ浓度低至０．２５逡逑ｍｍｏｌ／Ｌ时，也能够诱导Ｐ２１表达上升，并抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表达，即对细胞周期逡逑有阻滞作用，且效应呈时间依赖性和浓度依赖性（图３）。逡逑２６逡逑
【学位授予单位】：厦门大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.9

【参考文献】

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本文编号：2633642